С 90-х годов прошлого столетия лечение больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями основывается на принципах доказательной медицины, результаты исследований которой стали основой создания соответствующих международных и национальных рекомендаций. Исходя из результатов метаанализа контролируемых исследований по лечению артериальной гипертензии (АГ), основной задачей терапии АГ является снижение артериального давления (АД). Это позволяет улучшить прогноз, снизить смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений.
В соответствии с докладом V Объединенного комитета США по предотвращению, определению и лечению повышенного АД (1993), тиазидные диуретики и блокаторы b-адренергических рецепторов должны были оставаться препаратами первой линии в лечении АГ, и только при резистентности АД к данной терапии рекомендовалось добавлять ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, a-адреноблокаторы и блокаторы рецепторов ангиотензина II к проводимой базисной терапии [6].
Однако уже в 1997 г. блокаторы b-адренергических рецепторов были исключены из числа препаратов выбора у пожилых больных (доклад VI Объединенного комитета США).
Таким образом, в лечении АГ американские врачи отдавали предпочтение диуретикам как медикаментозным средствам первой линии. Для пациентов до 60 лет возможным было использование блокаторов b-адренергических рецепторов.
В исследовании TOMHS (1990), проводившемся в Европе, сравнивали антигипертензивную эффективность пяти классов препаратов: диуретика хлорталидона, блокатора b-адренергических рецепторов ацебутолола, ингибитора АПФ эналаприла, блокатора кальциевых каналов амлодипина, a-адреноблокатора доксазозина по сравнению с плацебо. Было доказано, что все антигипертензивные препараты в равной степени эффективны в снижении АД [1]. Таким образом, все они равнозначно применялись при лечении АГ в европейской популяции.
Но главной задачей современной доказательной медицины является создание такой стратегии, которая бы позволила не только снизить уровень АД, а и улучшить прогноз и снизить частоту осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Для этого требовалось проведение новых международных рандомизированных исследований.
В прежние годы медикаментозная терапия была направлена на снижение АД до 160/95 мм рт. ст., и в данном случае применение монотерапии было оправданным. В рекомендациях Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов показано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений статистически достоверно возрастает как у мужчин, так и у женщин с уровнем АД 129/84 мм рт. ст. по сравнению с лицами с оптимальным уровнем АД (менее 120/80 мм рт. ст.). Этот риск еще больше возрастает у лиц с высоким нормальным АД (130–139/85–89 мм рт. ст.) по сравнению с таковым у лиц с нормальным АД [3].
К сожалению, антигипертензивное действие монотерапии является недостаточным для достижения целевого уровня. Это обусловило целесообразность применения комбинированной антигипертензивной терапии, при которой рекомендуется использование двух или даже трех препаратов нескольких классов. Поэтому сегодня является актуальным вопрос выбора рациональной комбинации препаратов, которые могут применяться в лечении АГ.
Исследование ALLHAT (Исследование антигипертензивного и липидоснижающего лечения для предупреждения сердечных приступов)
Для определения преимуществ разных групп препаратов по влиянию на прогноз и заболеваемость пациентов с АГ необходимо прямое сравнение основных классов лекарств, применяемых для лечения АГ. Это и стало задачей исследований ALLHAT и ASCOT.
Исследование ALLHAT – классическое длительное двойное слепое, сравнительное исследование в параллельных группах с жесткими конечными точками, завершилось в 2002 г. [5]. Включало 42 418 больных старше 55 лет с АГ осложненного течения. Среди участников 35 % – афроамериканцы, 20 % – жители Карибских островов.
В исследовании были поставлены две цели: первая – изучение антигипертензивной терапии (рандомизированное двойное слепое исследование) и вторая – изучение липидоснижающей терапии (рандомизированное открытое исследование).
Пациенты, которые вошли в ветвь исследования липидоснижающей терапии, были рандомизированы на две группы:
Следует отметить, что все результаты представлены в виде сравнения применения блокаторов кальциевых каналов или ингибитора АПФ с диуретиками. Сравнения групп лечения амлодипином и лизиноприлом между собой не проводилось. Результаты исследования ALLHAT представлены в табл. 1.
Таблица 1 Конечные точки исследования ALLHAT при сравнении между
группами больных, получавших диуретики, амлодипин, лизиноприл
По первичной конечной точке — смерти от ИБС и нефатального острого
ИМ – различий между тремя группами не было. Встречаемость этих событий
во всех трех группах различалась лишь на 0,2 %.
Не было отмечено различий между группами и по главной вторичной конечной точке – показателю общей смертности, и по частоте любых проявлений ИБС.
В то же время, лечение блокатором кальциевых каналов амлодипином сопровождалось меньшим количеством инсультов по сравнению с тиазидными диуретиками, но различия были статистически недостоверны. Неожиданно число инсультов в группе лечения ингибитором АПФ лизиноприлом оказалось выше, чем при применении хлорталидона (на 15 %, Р=0,02), а также амлодипина. В подгруппе больных с АГ на фоне инсулинонезависимого сахарного диабета увеличение количества случаев инсульта при лечении ингибитором АПФ было минимальным и недостоверным (7 %), в то время как в подгруппе без диабета – высокодостоверным (23 %).
В предотвращении возникновения всех осложнений сердечно-сосудистой системы наиболее эффективными были диуретики. В группе больных, получавших ингибитор АПФ лизиноприл, общее число сердечно-сосудистых осложнений увеличилось на 10 % (Р=0,001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших диуретики. Это относится как к больным с сахарным диабетом, так и без него.
Блокаторы кальциевых каналов увеличивали частоту развития декомпенсации проявлений ХСН по сравнению с диуретиками на 38 % (Р=0,001) для всех случаев и на 35 % (Р=0,001) – для тяжелых, приведших пациентов к смертельному исходу или госпитализации. Неожиданной была и большая частота развития случаев ХСН при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом по сравнению с таковой при применении хлорталидона. Все случаи декомпенсации при лечении ингибиторами АПФ возникали на 19 % чаще (Р=0,001), чем при применении тиазидных диуретиков. Очевидно, что, уступая диуретикам, ингибиторы АПФ превосходят блокаторы кальциевых каналов в предупреждении развития ХСН (соответственно 8,7 и 10,2 % случаев декомпенсации), особенно тяжелых форм (соответственно 6,9 и 8,4 %).
При липидоснижающей терапии не было выявлено значимых различий в развитии конечных точек между группами больных, получавших и не получавших правастатин (относительный риск 0,99 при 95 % CI 0,89–1,11; Р=0,88).
В отечественной научной литературе редко упоминается попытка применения правастатина для снижения смертности у больных с АГ в исследовании ALLHAT. Возможно, это объясняется отсутствием данного препарата на украинском рынке.
На основе материалов, полученных в исследовании ALLHAT, были сделаны следующие выводы:
Исследование ASCOT (Англо-скандинавское исследование исходов кардиальных заболеваний)
Исследование ASCOT – многоцентровое проспективное рандомизированное сравнительное исследование по профилактике ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений АГ [2, 4]. Проводилось в течение 6 лет при участии 19 342 пациентов из Великобритании, Ирландии и скандинавских стран. 95,3 % пациентов являлись представителями европеоидной расы.
Основной целью исследования было сравнение эффективности в предупреждении развития нефатального ИМ и фатальных исходов сердечно-сосудистых заболеваний с помощью стандартной антигипертензивной терапии (b-адреноблокаторы и диуретики) и более современной схемы лечения (блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ). Исследование состояло из 6 этапов назначения лекарственных препаратов:
В журнале “Lancet” от 4 сентября 2005 г. описано применение двух схем лечения больных: на основе амлодипина и на основе атенолола [2].
Кроме того, 10 305 пациентов дополнительно получали аторвастатин* в дозе 10 мг при уровне общего холестерина 6,5 ммоль/л и меньше. Данное исследование было двойным слепым, рандомизированным и плацебо-контролируемым. Эта ветвь исследования получила название ASCOT-LLA [4, 7].
Первичными конечными точками исследования являлись нефатальный ИМ, включая безболевую форму, и сердечно-сосудистая смерть.
Вторичные точки исследования:
Таблица 2 Побочные эффекты у больных с артериальной гипертензией
при лечении амлодипином и атенололом
Примечание. Различия показателей достоверны по
сравнению с таковыми у больных, получавших лечение на основе амлодипина:
* – Р<0,0001; ° – Р=0,0040; D – Р=0,0002. То же в табл. 3.
Между схемами лечения на основе амлодипина и атенолола имеются статистически достоверные различия в количестве побочных эффектов. Для схемы лечения на основе амлодипина характерно развитие кашля, экземы, скованности суставов, периферических отеков. Для схемы лечения на основе атенолола характерно развитие брадикардии, боли в груди, диареи, головокружения, диспноэ, эректильной дисфункции, слабости, летаргии, онемения конечностей, системного головокружения. Но совокупное количество побочных эффектов, приводивших к отмене лечения, было достоверно больше у больных, которые лечились по схеме на основе атенолола (табл. 3).
Таблица 3 Побочные эффекты, приводившие к прекращению лечения
Результаты исследования ASCOT оказались настолько значимыми, что в октябре 2004 г. было принято решение о досрочном прекращении ветви исследования – ASCOT-BPLA в связи с наблюдаемыми достоверными отрицательными результатами у больных, получающих b-адреноблокатор и диуретик по сравнению с пациентами, получающими блокатор кальциевых каналов и ингибитор АПФ. Ветвь исследования ASCOT-LLA была досрочно прекращена еще в 2002 г. вследствие существенного снижения количества событий первичной конечной точки, а также числа инсультов в группе пациентов, которые получали дополнительно аторвастатин (табл. 4).
Таблица 4 Эффективность лечения всех конечных точек исследования
ASCOT-BPLA
Следует отметить, что после завершения исследования большинство (78 % – 14 974 из 19 242) пациентов получали комбинированную терапию из двух антигипертензивных препаратов. В то же время 15 % пациентов (1 401 из 9634) получали лечение только амлодипином, а 9 % (857 из 9608) – монотерапию атенололом.
Таким образом, не наблюдали достоверного снижения частоты возникновения первичной конечной точки – нефатального ИМ (включая безболевую форму) и сердечно-сосудистой смерти – в группе больных, которые получали лечение на основе амлодипина. Но, учитывая высокую эффективность влияния терапии на основе амлодипина на предотвращение развития вторичных конечных точек, былопринято решение о досрочном прекращении исследования.
Отмечалось статистически достоверное снижение количества событий по всем вторичным конечным точкам, исключая фатальную и нефатальную сердечную недостаточность в группе больных, которые получали лечение на основе амлодипина, а именно:
В исследовании ASCOT-LLA следует отметить снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 36 %, а также вторичных конечных точек:
Таблица 5 Развитие конечных точек в исследовании ASCOT (ветви
ASCOT-LLA и ASCOT-BPLA)
Анализ результатов исследований ASCOT и ALLHAT позволяет сделать следующие
выводы. Прежде всего, каждый врач должен оценить преимущества комбинированной
терапии в лечении АГ:
Известно, что в исследовании ASCOT 95,3 % пациентов составляли представители европеоидной расы, а в исследовании ALLHAT принимали участие 35 % афроамериканцев и 20 % жителей Карибских островов, что, в определенной степени, и предопределило результаты исследования.
Литература