КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сердечная недостаточность, диастолическая, систолическая, функциональный класс, стадия, лечение, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Сердечная недостаточность (СН) – конечная стадия развития многих заболеваний сердечно-сосудистой системы, что определяет ее широкое распространение. Как известно, частота встречаемости СН растет с возрастом. Параллельно с глобальной тенденцией «постарения» человечества увеличивается и количество таких больных [9, 16]. Существенную долю больных с СН составляют больные с диастолической СН. В недавно проведенном достаточно масштабном исследовании было выявлено, что эти пациенты составляют 46 % всех больных с СН [15].

Поскольку заболеваемость СН увеличивается, а синдром этот инвалидизирующий и требует частых госпитализаций, вопрос о его лечении очень актуален. Однако, в отличие от лечения систолической СН, доказательная база для рекомендаций по лечению диастолической СН практически отсутствует, на что указывается, в частности, в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2005 г. по диагностике и лечению СН [28].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – группа препаратов, эффективность которых при систолической СН убедительно доказана. Они снижают общую смертность, частоту повторных госпитализаций по поводу СН, частоту случаев инфаркта миокарда (ИМ) [12]. Ряд предпосылок позволяет предположить потенциальную пользу применения ИАПФ при диастолической СН. Ангиотензин II, образование которого блокирует рассматриваемый класс препаратов, стимулирует развитие гипертрофии кардиомиоцитов и синтез экстрацеллюлярного матрикса миокарда, что способно вызывать нарушение диастолической функции желудочков [29].

В исследовании [13] показано улучшение диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) и достоверное снижение его конечно-диастолического давления у больных с тяжелым аортальным стенозом с сохраненной систолической функцией и концентрической гипертрофией ЛЖ после 15-минутной инфузии эналаприлата в устье левой венечной артерии. Подобный эффект не наблюдался у больных с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. Это свидетельствует о возможном влиянии миокардиальной ренин-ангиотензиновой системы на диастолическую функцию ЛЖ.

В исследовании CHARM показано, что назначение антагониста ангиотензиновых рецепторов кандесартана больным с симптоматической СН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ 40 % и выше уменьшало частоту госпитализаций по поводу СН [ 21]. Сходство многих эффектов на миокард у ИАПФ и кандесартана дает основания предполагать способность ИАПФ оказывать сходное положительное влияние на клиническое течение диастолической СН.

По-прежнему актуальным и недостаточно изученным остается вопрос об оптимальных дозах указанной группы препаратов при СН, в частности, диастолической. Этому были посвящены лишь два проспективных рандомизированных многоцентровых исследования у больных с систолической СН, в ходе которых получены противоречивые результаты. В High Enalapril Dose Study не выявлено достоверных преимуществ высоких доз эналаприла [18], тогда как в исследовании ATLAS наблюдалась более высокая эффективность высоких доз лизиноприла по сравнению с низкими [19].

Упомянутые предпосылки позволили нам провести исследование, целью которого было оценить влияние длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в различных дозах на основные сердечно-сосудистые события, прогрессирование сердечной недостаточности и морфо-функциональные показатели сердца у больных с диастолической сердечной недостаточностью.

Материал и методы

В исследование были включены 118 больных с диастолической CН I–IIБ стадии II–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA. Диагноз диастолической СН устанавливали в соответствии с рекомендациями ЕОК на основании клинических признаков СН, ФВ ЛЖ не менее 45 % [28] и объективных эхокардиографических признаков нарушения диастолической функции ЛЖ [11]. Критериями исключения были острые коронарные синдромы, наличие постоянной формы фибрилляции или трепетания предсердий, постоянный прием ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II в течение последних 3 мес, непереносимость ИАПФ в анамнезе, уровень креатинина в сыворотке крови 250 ммоль/л и выше, уровень ионов калия в сыворотке 5,5 ммоль/л и выше, симптоматическая артериальная гипотензия, анемия, хроническая почечная, печеночная и дыхательная недостаточности, ожирение II степени и выше. Отбор больных проводили среди госпитализированных в кардиологические и терапевтические отделения Киевской областной больницы № 2, а также среди амбулаторных пациентов, наблюдавшихся в поликлинике этой больницы с 2002 по 2006 г. Причинами СН были артериальная гипертензия (АГ) – у 83 (70, 3 %) пациентов и/или ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 49 (41,5 %) больных. Впоследствии 43 больных были исключены из исследования в связи с утратой связи с клиникой. Закончили исследование 75 больных. Из них АГ была у 63 (84 %) пациентов, в том числе эссенциальная – у 57 (76 %) и изолированная систолическая – у 6 (8 %). Гипертоническая болезнь II стадии обнаружена у 45 (60 %) больных, III стадии – у 18 (24 %). Мягкую АГ регистрировали у 23 (30,7 %) больных, умеренную – у 25 (33,3 %) и тяжелую – у 15 (20 %) [4]. ИБС наблюдали у 49 (65,3 %) пациентов, из них у 13 (17,3 %) – стабильную стенокардию I–II ФК, у 18 (24 %) – III–IV ФК, у 20 (26,7 %) больных в анамнезе отмечено ИМ с зубцом Q, у 16  (21,3 %) – ИМ без зубца Q. У 1 (1,3 %) больного был сахарный диабет (СД) 1-го типа, у 7 (9,3 %) – СД 2-го типа. В качестве базовой терапии все больные получали блокаторы b-адренорецепторов (метопролол в дозе (53,8±10,7) мг/сут или атенолол в дозе (48,6±11,8) мг/сут или бисопролол в дозе (7,75±0,92) мг/сут), аспирин в дозе 100 мг/сут, при задержке жидкости – диуретики (фуросемид в дозе (19,40±2,64) мг/сут принимали 12 (5,5 %) больных). При недостаточном антигипертензивном эффекте дополнительно назначали дигидропиридиновые антагонисты кальция пролонгированного действия (12 (16 %) больных получали амлодипин в дозе (5,63±1,06) мг/сут или нифедипин пролонгированного действия в дозе (42,00±2,33) мг/сут) и/или диуретики (43 (57,3 %) больных – гидрохлоротиазид в дозе (20,00±3,88) мг/сут или хлорталидон в дозе (16,25±2,22) мг/сут или индапамид в дозе (1,63±0,22) мг/сут), которые непосредственно не влияют на диастолическую функцию ЛЖ [6, 7, 30]. На время включения в исследование систолическое артериальное давление (АД) составляло в среднем (136,60±2,28) мм рт. ст., диастолическое АД – (82,80±2,33) мм рт. ст. Состояние больных было стабильным, они получали фиксированные дозы медикаментозных препаратов в течение не менее 3 нед.

Пациенты были рандомизированы на три группы в порядке обращения в клинику (по дням недели). Пациенты 1-й группы (n=38) не получали дополнительно ИАПФ. Пациентам 2-й (n=39) и 3-й (n=41) групп дополнительно были назначены ИАПФ, начиная с малых доз с постепенным повышением до целевых или максимально переносимых. Для больных 2-й группы целевыми считались дозы ИАПФ, соответствовавшие нижней границе целевых доз в рекомендациях по лечению систолической СН ЕОК 2001 г. [23] или минимальным целевым дозам, которые использовались в многоцентровых контролированных исследованиях, посвященных оценке эффективности ИАПФ при СН (для эналаприла – SOLVD и CONSENSUS [27, 24], для каптоприла – SAVE [20], для лизиноприла – ATLAS [19]). Для больных 3-й группы целевыми были определены дозы ИАПФ, соответствовавшие верхней границе целевых доз в рекомендациях по лечению систолической СН ЕОК 2001 г. [23]. Целевые и фактические суточные дозы отдельных препаратов ИАПФ, которые принимали больные 2-й и 3-й групп, представлены в табл. 1. Эналаприл больные получали в виде препаратов энап («KRKA», Словения), берлиприл («Berlin-Chemie», Германия), ренитек («MSD», США), каптоприл – в виде препарата капотен («Bristol-Myers Squibb Company», США) и каптоприл («КМП», Украина), лизиноприл (диротон, «Gedeon Richter», Венгрия). ИАПФ назначали в минимальной начальной дозе в соответствии с рекомендациями [23], которую последовательно увеличивали в 2 раза до целевой. Период титрования дозы составлял 5–20 сут в зависимости от уровня АД, выраженности СН и условий лечения (стационарное или амбулаторное, в среднем (12,10±1,57) сут). При этом тщательно контролировали клинические параметры, особенно АД, а также уровни калия и креатинина в сыворотке крови (последние проверяли перед назначением ИАПФ, через 7 сут после каждого увеличения дозы, далее через 3 мес, а в последующем каждые 6 мес). Плановые осмотры проводили через 3, 6, 12, 18 мес от начала исследования. При этом, кроме клинических показателей, определяли содержание калия и креатинина в сыворотке крови. Период наблюдения составил 8–19 мес (в среднем (12,80±0,32) мес, медиана – 12 мес).

Таблица 1 Целевые и фактические суточные дозы отдельных препаратов ИАПФ, которые получали больные с диастолической СН 2-й и 3-й групп

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми у пациентов 2-й группы (Р<0,05–0,01).

Среди больных, получавших ИАПФ, у 4 (5,3 %) возник сухой кашель, выраженность которого не требовала отмены препарата. В процессе наблюдения был утрачен контакт с 13 больными 1-й группы, 16 больными 2-й группы, 14 больными 3-й группы. В итоге, исследование закончили 75 больных: 25 – в 1-й группе, 23 – во 2-й и 27 – в 3-й. В конце наблюдения состояние пациента по ФК NYHA и стадии хронической СН (ХСН) оценивали «вслепую», не зная результатов первого обследования. В начале и конце исследования, кроме общеклинических методов, регистрации ЭКГ в 12 стандартных отведениях, проводили эхокардиоскопию в В- и М-режимах, допплеровских импульсно-волновом, непрерывно-волновом, цветном и импульсно-волновом тканевом режимах, рентгенографию органов грудной клетки, общеклинические лабораторные анализы, по показаниям – ультразвуковое исследование внутренних органов и исследование функции внешнего дыхания.

Эхокардиоскопию проводили на аппаратах «SonoAse 8800» («Kretztechnik», Германия) и «Philips En Visor» (США) по общепринятой методике [5]. Определяли конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объемы ЛЖ методом Simpson в апикальной 4-камерной позиции, соотнесенные с площадью поверхности тела (КДИ, КСИ), на основе чего рассчитывали ФВ. Измеряли диаметр левого предсердия (ЛП), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ в диастолу (ТЗСЛЖ) в М-режиме в парастернальной позиции длинной оси ЛЖ. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле:

где КДР – конечно-диастолический размер ЛЖ [10].

Оценку диастолической функции ЛЖ и определение типа ее нарушения проводили с помощью допплеровского исследования трансмитрального кровотока [5]. Псевдонормальный тип диастолической дисфункции устанавливали по данным оценки движения митрального кольца с помощью импульсно-волновой тканевой допплерэхокардиографии [22]. Нормативные величины анализируемых показателей эхокардиографии получены при обследовании 20 практически здоровых лиц, сопоставимых с больными с СН по возрасту и полу.

Эффективность лечения оценивали по: 1) клиническим конечным точкам (частота смерти, фатального и нефатального острого коронарного синдрома (ОКС) и инсульта, госпитализации по поводу ХСН), а также по расчетным показателям – суммарной частоте смерти и нефатального ОКС; суммарной частоте смерти, нефатального ОКС и госпитализации по поводу ХСН; 2) динамике изменения стадии СН и ФК NYHA; 3) динамике изменений эхокардиографических морфо-функциональных показателей систолы и диастолы (ФВ, тип диастолической дисфункции, КДИ, КСИ, ЛП, ТЗСЛЖ, ТМЖП, ММЛЖ). Группы сравнивали между собой по критериям Крускалла–Уоллиса (для выявления достоверности различий между несколькими группами) и Дана (при попарном сравнении групп) [3].

Результаты и их обсуждение

Все три группы исходно были сопоставимы по возрасту, полу, этиологии СН, стадии и ФК СН (табл. 2), а также средним величинам изучавшихся показателей морфологии и функции сердца и распределению по типам диастолической дисфункции (табл. 3, все Р>0,05).

Таблица 2 Клиническая характеристика больных с диастолической сердечной недостаточностью

Таблица 3 Динамика показателей гемодинамики, систолической и диастолической функции ЛЖ у больных с диастолической СН под влиянием лечения

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – у здоровых; ° – до лечения; а – у больных 1-й группы; D – у больных 2-й группы (Р<0,05–0,001).

Частота наиболее значимых сердечно-сосудистых событий за период наблюдения у больных с СН представлена в табл. 4. Умерли 1 больной в 1-й группе (острый ИМ, осложненный кардиогенным шоком), 1 больной в 3-й группе (острое желудочно-кишечное кровотечение, случившееся во время госпитализации по поводу декомпенсации СН). Первый упомянутый больной – единственный, который за время наблюдения перенес ИМ с зубцом Q. Его данные не учитывались при оценке изменений морфо-функциональных показателей. Нефатальный и фатальный ОКС наблюдали достоверно (Р<0,05) чаще у больных 1-й группы, не принимавших ИАПФ, чем у больных 2-й и 3-й группы. Отмеченное нами уменьшение риска возникновения ОКС на фоне приема ИАПФ согласуется с результатами таких исследований, как HOPE и EUROPA [26, 25], в которых также наблюдали снижение частоты сердечно-сосудистых событий на фоне приема ИАПФ у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

Таблица 4 Частота клинических сердечно-сосудистых событий, возникших за период наблюдения у больных с диастолической СН

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми у пациентов 1-й группы (Р<0,05).

Инсульт был зарегистрирован у одного больного 2-й группы.

По поводу декомпенсации ХСН были госпитализированы 10 больных 1-й группы, во 2-й и 3-й – значительно меньше (Р<0,05). Также обнаружены достоверные различия в частоте достижения комбинированной конечной точки, включающей смерть и нефатальный ОКС (см. табл. 3). Частота достижения комбинированной конечной точки, включавшей в том числе госпитализации по поводу декомпенсации ХСН, в 1-й группе также оказалась значительно большей, чем во 2-й и 3-й (Р<0,05), при отсутствии существенных различий показателя во 2-й и 3-й группах (Р>0,05). Таким образом, полученные результаты показали способность терапии ИАПФ уменьшать частоту возникновения ОКС и госпитализации по поводу декомпенсации СН у больных с диастолической СН, что согласуется с результатами упомянутого исследования CHARM-Preserved для кандесартана [31], однако доказательств преимущества терапии высокими дозами ИАПФ, по сравнению с терапией меньшими дозами, по этим клиническим конечным точкам нами не получено.

На время начала исследования петлевые диуретики принимали 5 пациентов 1-й группы, 5 – 2-й группы, 8 – 3-й группы (все Р>0,05). К концу наблюдения число таких больных в 1-й группе достоверно увеличилось до 11 (Р<0,05). Количество больных, принимавших эти препараты, во 2-й группе (n=4) достоверно не изменилось по сравнению с данными на начало исследования (Р>0,05), что было меньше, чем в 1-й группе (Р<0,05). В 3-й группе к концу наблюдения их количество уменьшилось до 5 (Р>0,05 по сравнению с данными на начало исследования, Р<0,05 по сравнению с данными в 1-й группе).

Как показал анализ динамики распределения больных трех групп по выраженности клинических признаков СН, в 1-й группе достоверно увеличилось количество больных со стадией IIБ (с 1 до 7, Р<0,05). Во 2-й группе достоверных изменений распределения больных по стадии СН не наблюдалось (Р>0,05). В 3-й группе достоверно уменьшилось количество больных со стадией IIА (с 5 до 1 больного, Р<0,05) при тенденции (Р>0,05) к увеличению количества больных со стадиями I и IIБ (к концу наблюдения – соответственно 22 и 4 больных, Р>0,05). В итоге, к концу наблюдения больных с ХСН IIБ стадии в 1-й группе было больше, чем во 2-й и 3-й (соответственно 7; 3 и 4 больных, Р<0,05). Больных с ХСН І стадии в 3-й группе было достоверно больше, чем в 1-й (соответственно 22 и 13 пациентов, Р<0,05), но не во 2-й (Р>0,05), а с ХСН ІІА стадии достоверно меньше, чем в 1-й (соответственно 1 и 5 больных, Р<0,05) и во 2-й (2 больных, Р<0,05). Усугубление СН на одну стадию отмечено у 10 больных 1-й группы и значительно меньшего числа больных 2-й и 3-й групп (соответственно у 2 и 1, Р<0,05).

В 1-й группе достоверно (Р<0,05) уменьшилось количество больных с ІІ ФК – с 14 (56 %) до 5 (20 %), Р<0,05, а также у 4 (16 %) больных выявили IV ФК, которого на начало исследования не было (рисунок). Во 2-й группе увеличилось количество больных с IV ФК с 1 (4,4 %) до 4 (17,4 %), Р<0,05. Достоверных изменений распределения больных по ФК NYHA в 3-й группе не наблюдалось. К концу исследования во 2-й и 3-й группах, по сравнению с 1-й, количество больных с II ФК было достоверно большим, а с III ФК – достоверно меньшим (все Р<0,05). Ухудшение ФК NYHA отмечено у 13 (52 %) больных 1-й группы и лишь у 4 (17,4 %) больных 2-й группы и 2 (7,4 %) больных 3-й группы (Р<0,05). Улучшение ФК NYHA наблюдалось только у одного больного 3-й группы (Р>0,05).

Рисунок. Динамика распределения больных с СН по ФК NYHA.

Полученные результаты позволяют заключить, что лечение ИАПФ в средних и высоких дозах в течение (12,80±0,32) мес (медиана 12 мес) способствовало предотвращению ухудшения ФК больных и прогрессирования диастолической ХСН.

Среди больных 3-й группы, получавших ИАПФ в высоких дозах, не отмечено достоверных изменений распределения по типам диастолической дисфункции (см. табл. 3). В 1-й и 2-й группах достоверно уменьшилось количество больных с менее тяжелым гипертрофическим (релаксационным) типом диастолической дисфункции. При этом в 1-й группе возросло количество больных с рестриктивным типом, а во 2-й – с псевдонормальным. В результате больных с рестриктивным типом в 1-й группе было достоверно больше, чем в 3-й (соответственно 36 и 7,4 %, Р<0,05), а больных с гипертрофическим типом – меньше (Р<0,05).

КДИ достоверно увеличился в 1-й и 2-й группах (Р<0,05) и был достоверно выше, чем в 3-й группе (см. табл. 3). Динамика КСИ была аналогичной.

ФВ достоверно уменьшилась у больных 1-й группы (на 11,3 %, Р<0,05) и была достоверно ниже таковой во 2-й, 3-й группах, в которых она существенно не изменилась (см. табл. 3). Развитие систолической дисфункции ЛЖ (ФВ меньше 45 %) выявляли у 11 больных 1-й группы, что было достоверно чаще, чем во 2-й (n=2) и 3-й (n=4), Р<0,05.

У больных всех трех групп в период лечения не выявлено достоверных изменений таких показателей, как ТМЖП, ТЗСЛЖ, ММЛЖ, размера ЛП (см. табл. 3).

Таким образом, ИАПФ предупреждали ухудшение диастолической дисфункции ЛЖ и усугубление СН. В то же время у части больных, чаще среди не принимавших ИАПФ, наблюдали описанный в литературе [8] переход диастолической СН в систолическую. Важная роль в этом принадлежит нейрогуморальной активации [2] и, особенно, увеличению системной и местной продукции ангиотензина II. Последний способствует симпатической активации, ухудшению кровоснабжения и, тем самым, энергоснабжения миокарда, а также чрезмерному росту экстрацеллюлярного матрикса [14], что повышает жесткость миокарда. Этому же гуморальному агенту приписывают роль стимулятора системного иммунного воспаления, признаки активации которого при диастолической СН мы наблюдали ранее в виде повышения содержания в сыворотке интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли a [1]. Последний, наряду с ангиотензином ІІ и некоторыми другими гуморальными агентами, ответственен за развитие апоптоза кардиомиоцитов [17] – одного из факторов патогенеза систолической СН. Существенные различия показателей гипертрофии ЛЖ к концу исследования у больных трех групп нами не обнаружены. Следовательно, позитивное влияние ИАПФ на прогрессирование дисфункции сердца и функциональное состояние больных не было связано с потенциальной способностью препаратов этого класса вызывать регресс гипертрофии ЛЖ. Нами не обнаружена явная дозозависимость положительного эффекта ИАПФ у наблюдавшихся больных. При анализе систолической функции ЛЖ на фоне терапии этими препаратами в более высоких дозах, по сравнению с менее высокими, отмечены меньшие объемы полости ЛЖ. Кроме того, отмечали тенденцию к более благоприятной динамике распределения больных по типам диастолической дисфункции, стадии ХСН и ФК NYHA, хотя это не оказывало существенного влияния на состояние больных. Прослеживающиеся тенденции не позволяют, однако, полностью исключить возможность более высокой эффективности больших доз ИАПФ по сравнению с меньшими, выявить которую не позволило небольшое число включенных в исследование пациентов, что следует считать его ограничением. Ввиду актуальности поиска средств лечения диастолической СН, исходя из полученных нами результатов, представляется целесообразным проведение более репрезентативного слепого исследования сравнительной эффективности разных доз ИАПФ и плацебо у этой категории больных.

Выводы

1. Терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных с диастолической сердечной недостаточностью IІ–IV функционального класса NYHA способствует замедлению прогрессирования сердечной недостаточности и ухудшения функционального состояния больных, предупреждает усугубление диастолической дисфункции, дилатации левого желудочка и развитие систолической сердечной недостаточности.

2. Отчетливый дозозависимый эффект терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных с диастолической сердечной недостаточностью отсутствует.

1. Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В. и др. Изменение содержания цитокинов в сыворотке у больных диастолической сердечной недостаточностью // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 4. – С. 62-64.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. – М.: Медиа Медика, 2000. – 267 с.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. – М.: Практика, 1999. – 459 с.
4. Коваленко В.М., Лутай М.І. Серцево-судинні захворювання. Класифікації, схеми діагностики та лікування. – К., 2004. – 95 с.
5. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. – М.: Медицина, 1993. – 347 с.
6. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Conrady A.O. et al. Correction of hypertensive cardiac remodeling: comparison of different anthyhepertensive therapies // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17 (Suppl. 3). – P. 194.
7. Beltman F., Heesen W., Smit A. Two-year follow-up study to evaluate the reduction of left ventricular mass and diastolic function in mild to moderate diastolic hypertensive patients // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16 (Suppl. 6). – P. 15-19.
8. Buhler F.R. Age and cardiovascular response adaptation // Hypertension. – 1993. – Vol. 5, Pt. 2. – P. 308-311.
9. Clelan J.G., Khand A., Clark A. The heart failure epidemic: exactly how big is it? // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 623-626.
10. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: Comparison to Necropsy Findings // Amer. J. Cardiology. – 1986. – Vol. 57. – P. 450-458.
11. European study group on diastolic heart failure. How to diagnose diastolic heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 990-1003.
12. Flather M., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-inhibitor Miocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 1575-1581.
13. Friedrich S.P., Lorell B.H., Rousseau M.F. et al. Intracardiac angiotensin-converting enzyme inhibition improves diastolic function in patients with left ventricular hypertrophy due to aortic stenosis // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – № 6. – P. 2761-2771.
14. Grossman W. Diastolic dysfunction in congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 1557-1564.
15. Lenzen M.J., Scholte op Reimer W.J.M. et al. Differences between patients with a preserved and depressed left ventricular function: a report from the Euro Heart Failure Survey // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1214-1220.
16. McKee P.A., Castelli W.P., McNamara P.M. et al. The naturale history of congestive heart failure: the Framingham study // New Engl. J. Med. – 1971. – Vol. 285. – P. 1441-1446.
17. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart // Amer. J. Physiology. – 1998. – Vol. 274. – P. 577-595.
18. Nanas J.N., Alexopoulos G., Anastasiou-Nana M.I. et al. Outcome of patients with congestive heart failure treated with standard vs high-doses of enalapril: a multicenter study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 2090-2095.
19. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 2312-2318.
20. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 669-677.
21. Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM overall programme // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 759-766.
22. Sohn D.W., Chai I.H., Lee D.J. et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 474-480.
23. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
24. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429-1435.
25. The EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double blind, placebo-controlled, multicenter trial (The EUROPA Study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782-788.
26. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.
27. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on susvival in patients with redused left ventricular ejection fraction and congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 293-302.
28. The Task Forse for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full text (update 2005) // Eur. Heart J. – 2005. – Р. 45.
29. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1454-1470.
30. Witkowska M., Spring A., Kosmala W. et al. The effect of amlodiopine on structure and function of the heart and exercise in patients with hypertention // Polskie Archivum Medycyny Wewnetrznej. – Vol. 40. – P. 333-342.
31. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 777-781.

Effectiveness and dose dependency of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with diastolic heart failure

E.N. Amosova, Ya.V. Shpak, I.V. Kolesnikov

Objectives: to evaluate effects of long-term therapy with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors in different dosages on basic cardiovascular events, heart failure progression and on morphological and functional heart parameters in patients with diastolic heart failure. 118 patients with diastolic heart failure II–IV classes NYHA, resulting from arterial hypertension and/or ischemic heart disease, received basic treatment consisting of b-blockers, aspirin, as well as diuretics and dihydropyridine calcium channel blockers as antihypertensive agents. Patients were randomized into three groups. After normalization of blood pressure, patients in the 1st group (n=38), were not prescribed additional cardio-effective medications. Patients in the 2nd group (n=39), additionally received low dose ACE inhibitors. Finally, patients in the 3rd group (n=41) received high dose ACE inhibitors. The duration of follow-up was (12,8±0,32) months. Non-fatal and fatal acute coronary events were more frequently observed in the 1st group (5 patients, or 20 %), when compared to 2nd (2 patients, or 8,7 %) and 3rd (2 patients, or 7,4 %, Р<0,05) groups. Ten patients (40 %) from the 1st group were hospitalized with CHF, when compared to 3 patients (13 %) in the 2nd group and 2 patients (7,4 %) in the 3rd group (Р<0,05). Frequency of achieving combined end point (death, fatal and non-fatal acute coronary event, hospitalizations related to CHF), turned out to be significantly higher in the 1st group when compared to 2nd and 3rd groups (15 patients, or 40 %, compared to 5 (21,7 %) in 2nd group and 5 (18,5 %) in the 3rd group (Р<0,05)). There was no significant difference between 2nd and 3rd groups (Р>0,05). In conclusion, treatment with ACE inhibitors decreases progression of CHF and worsening of functional condition, slows down worsening of diastolic dysfunction, left ventricular dilation and development of systolic heart failure. There is no definite dose dependency relationship of ACE inhibitors in such patients.