О возможности гипогликемических и липидоснижающих свойств квинаприла
(по поводу статьи М.Н. Долженко, Л.В. Становской, С.В. Поташева, Н.А. Перепельченко, Л.К. Соколовой
"Эффекты применения квинаприла у больных с артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2-го типа", опубликованной в № 5 "Украинского кардиологического журнала" за 2006 г.)

Е.И. Митченко

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – одни из наиболее изученных и назначаемых в последнее время лекарственных препаратов в кардиологии, которые широко применяются для лечения артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности. После завершения многоцентрового исследования EUROPA они прочно вошли в протокол лечения больных с хронической ишемической болезнью сердца, что нашло свое отражение в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии [7]. Для пациентов же с АГ и сахарным диабетом (СД) этот класс препаратов принято считать препаратами выбора благодаря их воздействию на активированную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что закреплено рекомендациями Европейского общества по артериальной гипертензии (2003) и Украинской ассоциации кардиологов (2004) [3, 5]. Появление в Украине квинаприла (аккупро, «Pfizer», США) обогатило арсенал эффективных и безопасных медикаментозных средств, используемых терапевтами, кардиологами и эндокринологами для лечения больных с метаболическим синдромом, как категории пациентов с высоким риском возникновения середечно-сосудистых заболеваний. Эффективность и целесообразность назначения данного препарата у лиц с нарушениями углеводного обмена продемонстрированы в многоцентровых исследованиях EUREKA, BANFF, ASCEND и многих других.

В то же время, появление отдельных публикаций может насторожить или, напротив, оттолкнуть врачей от назначения его в своей лечебной практике. Это касается статьи М.Н. Долженко и соавторов «Эффекты применения квинаприла у больных с артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2-го типа», опубликованной в № 5 Украинского кардиологического журнала за 2006 г. Достаточно стандартно оформленная, на первый взгляд, статья поражает своими выводами, которые не вполне вытекают из представленных материалов и вынуждают детально обратиться к изложенному.

1. Авторами в первом, а, следовательно, главном выводе статьи, квинаприл рассматривается не только как антигипертензивный препарат, но и как средство, «обладающее гипогликемическими и липидоснижающими свойствами». Следует упомянуть, что анализировались данные лечения больных с СД 2-го типа, которые наблюдались как сотрудниками кафедры кардиологии и функциональной диагностики НМАО им. П.Л. Шупика, так и эндокринологами Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, что предусматривает профессиональный подход ко всем деталям исследования. Однако сведения о сахароснижающей терапии приведены только у 25 из 40 пациентов с СД 2-го типа, причем только у больных, осмотренных в Институте эндокринологии, при этом лечение осуществлялось у 19 пациентов «таблетированными препаратами», у 6 – инсулинотерапией. Очевидно, данный контингент и составил опытную группу больных, принимавших квинаприл, хотя точных сведений об этом в статье нет. Это можно лишь предположить, учитывая, что «ингибитор АПФ квинаприл применяли на фоне гипогликемической терапии», что изначально ставит под сомнение возможность самостоятельного гипогликемического эффекта квинаприла.

2. Авторами не указываются названия классов «таблетированных сахароснижающих препаратов», хотя можно предположить, что назначались современные сахароснижающие лекарства (препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, глитазоны либо их комбинация). Вместе с тем, они достоверно отличаются по механизмам действия и срокам достижения сахароснижающего эффекта. Возникает вопрос: какова была тактика назначений эндокринологов в данном случае? Трудно представить, что пациентам с СД 2-го типа и гипергликемией в начале исследования эндокринологами не проводилась коррекция гликемического профиля адекватным увеличением дозы противодиабетических препаратов либо заменой одного действующего лекарственного вещества на иное более эффективное, что предусмотрено всеми нормативными документами [4, 6]. Следовательно, гипогликемический эффект мог быть получен вследствие приема сахароснижающих препаратов, а не квинаприла. Никаких сведений об отсутствии подобной коррекции сахароснижающего лечения также не приведено.

3. В то же время, при характеристике исходного состояния больных авторами очень размыто указан уровень гликемии: «уровень глюкозы утром натощак превышал 6,2 ммоль/л». Сведения о том, какой конкретно субстрат использовался для анализа крови, а именно: цельная кровь, капиллярная кровь, сыворотка или плазма крови, к сожалению, отсутствуют, хотя в каждом конкретном случае существуют свои нормативные величины. Если был использован наиболее часто встречающийся анализ глюкозы в капиллярной крови, то все равно отсутствуют данные о том, в каком состоянии компенсации находились пациенты в начале исследования, ибо при субкомпенсации уровень глюкозы в капиллярной крови находится в пределах 6,2–7,8 ммоль/л, а при состоянии декомпенсации – выше 7,8 ммоль/л [4, 6]. Как нетрудно заметить, оба этих состояния характеризуются параметрами, при которых: «уровень глюкозы утром натощак превышал 6,2 ммоль/л».

4. Единственные конкретные сведения об углеводном обмене приведены в таблице 2, в соответствии с которыми можно проанализировать динамику только для группы больных, принимавших квинаприл: уровень глюкозы до лечения – (8,85±1,36) ммоль/л, после лечения – (7,91±1,58) ммоль/л. Исходя из этого можно сделать заключение, что пациенты как находились в состоянии декомпенсации до начала терапии, так и продолжали в нем находиться в конце лечения. Сведения об исходных параметрах глюкозы в начале обследования для контрольной группы в таблице отсутствуют, как впрочем, и остальные биохимические характеристики данного контингента до момента включения в исследование. Однако если судить по уровню глюкозы после лечения, который составил (7,90±1,47) ммоль/л, пациенты контрольной группы также не достигли состояния субкомпенсации, хотя данный средний параметр был ниже, чем в группе квинаприла, что не позволяет говорить о преимуществах сахароснижающего эффекта комплексной терапии с использованием ингибитора АПФ.

5. В то же время, в соответствии с представленными результатами об уровне гликозилированного гемоглобина (HbA1c) пациенты обеих групп в конце исследования, напротив, находились в состоянии хорошей компенсации СД 2-го типа, при котором уровень HbA1c должен составить меньше 6,5 % [4, 6]. Так, в группе контроля HbA1c составил (6,22±2,19) %, а в группе квинаприла – (6,10±1,95) %, и в этом случае мы также не отмечаем принципиальных и достоверных отличий в гликемическом статусе обследованных. Причину данного несоответствия между уровнями глюкозы и HbA1c авторы не объясняют.

5. Если же напротив, коррекция гликемического профиля путем изменения сахароснижающей терапии не проводилась, а сведения об этом в статье отсутствуют, и лечащие врачи в момент выявления гипергликемии в начале исследования с целью получения новой научной информации пошли на «использование препарата не по назначению» и на нарушение рекомендаций Европейского общества по сахарному диабету [6] и национальных протоколов лечения данной патологии, четко предписывающих данную тактику [4], то почему в статье не присутствуют сведения о разрешении Этического комитета Минздрава Украины или вышеперечисленных медицинских учреждений на проведение ограниченных научных исследований с обязательным письменным информированным согласием пациентов на участие в них? Однако, судя по полученным результатам HbA1c, предоставленным в статье, вреда пациентам данное исследование не принесло, что, очевидно, обусловлено своевременной коррекцией сахароснижающей терапии в начале наблюдения.

6. С другой стороны, в статье указано, что пациенты, включенные в исследование, не принимали липидоснижающие препараты, хотя назначение статинов с учетом их липидных и нелипидных эффектов больным с СД 2-го типа в обязательном порядке предусмотрено рекомендациями Европейского (2003) и Украинского обществ кардиологов (2004) [1, 7], ввиду выделения данной когорты в группу больных с высоким сердечно-сосудистым риском как эквивалентом ИБС, которых приравнивают по тяжести прогноза к пациентам с перенесенным инфарктом миокарда. Данные назначения подтверждены и дополнительно детализированы в недавно представленных рекомендациях рабочей группы по диабету и кардиоваскулярным заболеваниям Европейского общества кардиологов под руководством Lars Ryden [6]. Класс и уровень доказательности этих рекомендаций представлены как IA, то есть высокая целесообразность и обязательность их назначения получена в результате больших многоцентровых исследований и не подлежит сомнению. С другой стороны, авторам должно быть известно, что сама по себе адекватная противодиабетическая терапия у данной когорты пациентов обладает липидокорригирующим эффектом.

7. Если же все этические требования исследования были соблюдены и коррекция сахароснижающей терапии не проводилась, то можно прийти к выводу, что ингибитор АПФ квинаприл обладает самостоятельным гипогликемическим и липидоснижающим эффектом! Отсюда выходит, что пациентам с нормогликемией, либо при отсутствии дислипидемии его назначение крайне небезопасно. Следовательно, наши коллеги могут не назначить в дополнение к квинаприлу грамотную противодиабетическую и липидоснижающую терапию больным с АГ и СД 2-го типа! Эти выводы, безусловно, не имеют под собой никаких оснований, поскольку мы наряду с остальными клиницистами Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» [2], а также кардиологами множества украинских и зарубежных клиник, имеем достаточный собственный опыт, свидетельствующий о высокой эффективности и безопасности квинаприла у пациентов с АГ как в сочетании с СД, так и без последнего.

8. При внимательном рассмотрении приведенных в статье таблиц возникает сомнение в наличии достоверности обсуждаемых процессов. Так, уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в группе квинаприла составил до лечения (1,02±0,12) ммоль/л, а после лечения – (1,12±0,18) ммоль/л, что не может быть признано достоверным увеличением ни в виде Р<0,01, ни в виде Р<0,05. Минимально допустимая в биологии и медицине достоверность (Р<0,05) предусматривает отличия между группами, при которых область значений первой группы величин – М1±2m1 не может перекрывать почти полностью область значений второй группы величин – М2±2m2. К сожалению, такое же отсутствие достоверности обнаруживается и при рассмотрении параметров HbA1c, микроальбуминурии и, что особенно досадно, при анализе параметров суточного мониторирования артериального давления. Приведенные в примечании сведения о достоверности параметров суточного мониторирования артериального давления – Р<0,05–0,0001 – не соответствуют академическому стилю изложения.

9. В данной ситуации, очевидно, авторами неправильно расставлены акценты по результатам сравнения метаболических эффектов ингибитора АПФ и b-адреноблокаторов у больных с метаболическим синдромом (все включенные в исследование пациенты имели, согласно данным статьи, индекс массы тела выше 30 кг/м2, то есть признаки ожирения I степени). Авторам следовало бы отметить, что на фоне приема ингибитора АПФ адекватная гипогликемическая терапия позволила стабилизировать и удерживать нормативные характеристики биохимических параметров на протяжении всех 3 мес наблюдения, что подтверждает метаболическую нейтральность квинаприла, в то время как сочетание противодиабетической терапии с антигипертензивной терапией <b-адреноблокаторами не имело такого же благоприятного эффекта, что вполне очевидно и подтверждается многими данными литературы.

Принимая во внимание все изложенное выше, хочется высказать мнение об ответственности за публикации, небрежное отношение к которым и некорректность в выводах может навредить не только собственной репутации и авторитету отдельной фармацевтической компании, но и отрицательно сказаться на мнении наших коллег, а отсюда – и на прогнозе пациентов.

Поступила 23.11.2006 г.