Антитромбоцитарная терапия у больных с острым коронарным синдромом

В.А. Шумаков, Л.Н. Бабий

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбоциты, агрегация, ишемическая болезнь сердца, воспаление, тромбоз, клопидогрель

Активация тромбоцитов отмечается при различных формах кардиальной патологии и во многих случаях является их важнейшим патогенетическим механизмом. Тромбоциты играют ведущую роль в свертывании крови, будучи основой формирования тромба и активатором плазменных факторов свертывания. Поэтому возрастание их активности – непосредственная причина развития острых сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт.

Известно, что активность тромбоцитов существенно возрастает при развитии атеросклероза, особенно резко – при наличии гипертриглицеридемии (ГТЕ) [11]. Гликопротеины CD36, экспрессированные на поверхности тромбоцитов, обусловливают связывание липопротеидов очень низкой плотности, богатых триглицеридами (ТГ). Это обеспечивает доставку к тромбоцитам свободных жирных кислот, необходимых для продукции тромбоксана (ТхА2) и других липидных медиаторов воспаления, однако в условиях ГТЕ этот эффект лежит в основе резкой активации тромбоцитов [5].

Значительная активация тромбоцитов отмечается также при различных патологических процессах воспалительной природы, так как секреторная фосфолипаза А2 является белком острой фазы. Она обусловливает гидролиз фосфолипидов, входящих в состав липопротеинов и клеточных мембран с образованием лизофосфолипидов, которые составляют субстрат для образования фактора активации тромбоцитов (ФАТ). Это объясняет выраженную активацию при различных формах кардиальной патологии, сочетающихся с наличием системного воспаления, прежде всего при ревматизме, сердечной недостаточности, миокардите. В экспериментальных условиях показано, что внутривенное введение ФАТ кроликам в дозе, сопоставимой с той, которая отмечается при резкой активации воспаления, сопровождается мгновенной гибелью животных в результате массивного внутрисосудистого тромбообразования. Помимо этого, развитие острых коронарных явлений происходит вследствие не только осложненного течения атеросклероза венечных сосудов с разрушением бляшки, но и сопутствующего образования тромба, обтурирующего просвет сосуда в месте повреждения его стенки. В связи с этим многие исследователи рассматривают процесс, определяющий патогенез острого коронарного синдрома (ОКС) и его трансформацию в ИМ как «атеротромбоз». Это означает, что в основе предупреждения развития ИМ должны лежать воздействия, направленные не только на стабилизацию бляшки, но и на нормализацию активности тромбоцитов и коагуляционного потенциала крови, которые существенно возрастают при ИМ.

Активность тромбоцитов находится под постоянным угнетающим влиянием оксида азота (NO), высвобождаемого эндотелиоцитами. Уменьшение биодоступности NO, наблюдаемое как у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), с хронической сердечной недостаточностью, так и в экспериментальных условиях при блокаде синтетазы NO, приводит к реципрокному повышению активности клеток крови, прежде всего тромбоцитов, с возрастанием протромбогенного потенциала и может являться одной из причин повышенного риска развития ИМ. Поэтому изменение функционального состояния тромбоцитов свидетельствует не только о состоянии свертывающей системы крови, но и косвенно указывает на функциональные возможности эндотелия и может быть показателем тяжести поражения сосудистой системы. Воздействия, направленные на нормализацию функциональной активности тромбоцитов, уже достаточно давно и успешно применяются в клинике ИБС. По данным ряда многочисленных исследований, применение аспирина в низких дозах существенно снижает агрегационные свойства тромбоцитов, предупреждает прогрессирование атеросклероза и развитие его острых клинических проявлений. Однако возможности этого направления лечения больных с ИБС далеко не исчерпаны, так как представления о механизмах активации тромбоцитов и их функциональной значимости постоянно углубляются и, соответственно, расширяются показания для применения антитромбоцитарных препаратов, уточняется их специфичность относительно воздействия на отдельные конкретные стороны функции тромбоцитов.

Прежде всего, применение аспирина не во всех случаях оказывается эффективным, и у значительной части больных отмечается резистентность к аспирину. Определяется это тем, что аспирин относится к классу ингибиторов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), которая локализована преимущественно в тромбоцитах и ответственна за основную часть продукции ТхА2 – одного из наиболее мощных активаторов тромбоцитов. Однако в клетках стенки сосуда в различных патологических ситуациях, прежде всего при воспалении, индуцируется ЦОГ-2, которая также способна продуцировать ТхА2 и активировать тромбоциты, и этот эффект не угнетается аспирином в низких концентрациях. В высоких концентрациях ингибиторы ЦОГ-2 подавляют синтез ТхА2, однако параллельно блокируется и синтез простациклина, что в результате приводит к возрастанию коагуляционного потенциала крови.

Длительное время тромбоциты рассматривались преимущественно как начальное звено свертывающей системы крови и как мишень для воздействий с целью предупреждения тромбообразования. Однако в настоящее время уже не вызывает сомнений значительно более широкий диапазон функциональных свойств тромбоцитов, их участие в воспалительных реакциях, как системных, так и протекающих непосредственно в стенке сосуда, в ремоделировании стенки сосуда при ее повреждении, в развитии стенозов и рестенозов после проведения реваскуляризационных вмешательств. Это обусловило значительный интерес к решению проблемы корригирующих влияний на динамику атеросклероза, характер его клинических проявлений и, особенно, на эффективность микрохирургических методов лечения коронарной недостаточности через тромбоциты, их функциональную активность.
Тромбоциты являются депо различных биологических веществ и, высвобождая их в процессе активации, принимают участие в различных защитных реакциях организма, таких как тромбообразование, воспаление, иммунный ответ. Прежде всего, тромбоциты относятся к ведущим факторам развития воспаления и способствуют рекрутированию моноцитов в зону повреждения. Без предшествующего взаимодействия с тромбоцитами лейкоциты не могут прочно адгезировать к активированному эндотелию [13]. Определяется это тем, что при повреждении стенки тромбоциты прикрепляются к ней, способствуют появлению тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов (ТМА), адгезии моноцитов и их трансэндотелиальной миграции. В опытах на моделях адгезия моноцитов к культуре эндотелия пупочной вены человека возрастала в 2 раза при наличии в среде 10–20 % ТМА.

Образование ТМА осуществляется через взаимодействие Р-селектина, который перемещается на мембрану тромбоцитов и эндотелиоцитов из телец Вейбель–Паладе, с Р-селектин-гликопротеиновым лигандом (PSGL-1), постоянно экспрессированным на поверхности моноцитов. Р-селектин особенно обильно экспрессируется на поверхности активированных тромбоцитов и клеток эндотелия, являясь маркером их активации [2]. В исследовании 517 пациентов с гиперлипидемией установлено наличие четкой корреляции между толщиной стенки сонной артерии, ее жесткостью и экспрессией Р-селектина, и эта корреляция не ослаблялась при учете других факторов риска атеросклероза. Это позволило заключить, что тромбоцитарный Р-селектин является независимым фактором развития изменений структуры стенки сосуда [12]. Количество тромбоцитов, положительных по Р-селектину, возрастает при старении, увеличении уровня систолического и диастолического артериального давления крови, гликозилированного гемоглобина и обратно корpелирует с содержанием холестерина липопротеидов высокой плотности.

При развитии воспаления и возрастании концентрации С-реактивного протеина (СРП) в крови с 0,94 до 2,47 мг/л содержание ТМА увеличено на 50 % [7]. Аналогичный эффект отмечен в условиях оксидантного стресса, а у мышей с генетическим дефектом NADPH-оксидазы эндотелиоцитов, ответственной за продукцию супероксидного радикала, рекрутирование тромбоцитов и лейкоцитов при гиперхолестеринемии значительно ослаблено [8]. Использование моноклональных антител к Р-селектину тромбоцитов или PSGL-1 моноцитов при действии провоспалительных стимулов уменьшало образование ТМА, адгезию и рекрутирование моноцитов до контрольных значений.

С другой стороны, нейтрализация лейкоцитарных молекул адгезии или индуцирование нейтропении блокирует рекрутирование как лейкоцитов, так и тромбоцитов. У животных с дефицитом лейкоцитов адгезия тромбоцитов к эндотелию в условиях ишемии и реперфузии, при введении липополисахарида как индуктора воспаления, при уменьшении напряжения сдвига в условиях геморрагии резко угнетена. У нормальных животных до 75 % адгезии тромбоцитов при реперфузии являлось результатом тромбоцитарно-лейкоцитарного взаимодействия, а у мышей с генетическим дефицитом нейтрофилов и/или лимфоцитов или с отсутствием ключевых лейкоцитарных молекул адгезии (CD18 и ICAM-1) при реперфузии после 45 мин ишемии рекрутирование тромбоцитов резко ослаблялось [4].

Помимо этого, при адгезии к эндотелию тромбоциты высвобождают цитокины – CD40L и интерлейкин-1, активирующие эндотелий [14], тромбоцитарный фактор роста, обусловливающий миграцию и пролиферацию в субэндотелии гладкомышечных клеток и принимающий участие в ремоделировании стенки сосуда. Поэтому целенаправленные воздействия на тромбоциты позволяют не только предупредить тромбообразование, но и существенно замедлить развитие воспаления в стенке сосуда с ее повреждением и ремоделированием, уменьшить скорость прогрессирования атеросклеротического поражения, развития рестенозов после проведения реваскуляризационных вмешательств.

Сложность проблемы фармакологической регуляции активности тромбоцитов заключается в том, что на их мембране экспрессированы рецепторы к различным агонистам. Наиболее значимы в этом отношении тромбин, аденозиндифосфат (АДФ), коллаген, ТхА2, фибриноген, простагландины. Агрегационная активность тромбоцитов, возникающая при связывании этих агонистов с соответствующими рецепторами, реализуется по единой схеме и связана с мобилизацией ионов кальция из внутриклеточных депо и экспрессией на мембране тромбоцитов гликопротеинов типа IIb/IIIa, которые являются рецепторами для фибриногена. Поэтому блокада рецепторов одного типа не предупреждает полностью возможность активации тромбоцитов. Даже использование блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, позволяющих контролировать интенсивность агрегации тромбоцитов, практически не влияет на реакцию высвобождения в ответ на действие различных агонистов и потому не предупреждает участие тромбоцитов в воспалительных и иммунных реакциях, в ремоделировании стенки сосуда. Все это обусловливает поиск оптимальных путей фармакологического воздействия на тромбоциты, позволяющих тонко регулировать их функциональную активность.

Хотя аспирин оказался достаточно эффективным в предупреждении прогрессирования атеросклероза и развития его острых клинических проявлений, целесообразность и эффективность применения аспирина у больных в постинфарктный период остается спорной. Наличие у аспирина выраженного противовоспалительного действия определяет несколько настороженное отношение к его применению у больных с недавно перенесенным ИМ, у которых воспаление является неотъемлемым компонентом процесса «заживления» инфаркта, образования соединительнотканного рубца на месте некротизированного миокарда. Значительное угнетение этого процесса, как было установлено в условиях применения глюкокортикоидов, может замедлять процесс «заживления» и способствовать развитию аневризмы.

В последние годы в качестве антитромбоцитарной терапии все более широко применяются блокаторы рецепторов АДФ – одного из наиболее мощных активаторов тромбоцитов. Этот эффект достигается и при применении клопидогреля – производного тиенопиридина, который селективно и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами АДФ [9]. В результате рецепторы блокируются, устраняются стимулированные АДФ угнетение аденилатциклазы, уменьшение содержания циклического аденозинмонофосфата, усиление экспрессии гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa и агрегация тромбоцитов [10]. Клопидогрель метаболизируется системой цитохром Р-450 оксидазы гепатоцитов с образованием активного метаболита (тиолового производного), и максимум его концентрации в плазме отмечается через 1 ч после приема препарата [6]. Длительность полураспада клопидогреля после однократного приема составляет 8 ч [16].

В ряде исследований было показано достоверное преимущество клопидогреля перед аспирином у лиц с высоким риском кардиальных явлений. В исследовании CURE клопидогрель применялся у 12 562 пациентов с нестабильной стенокардией, госпитализированных с диагнозом ОКС в течение 24 ч от начала болевого приступа. Показано, что сочетание аспирина и клопидогреля оказалось значительно более эффективным в предупреждении развития конечных точек на протяжении 9 мес, чем применение только аспирина. У пациентов, которым выполнялась ангиопластика, применение клопидогреля более чем за 6 ч до вмешательства сопровождалось снижением риска к 28-м суткам на 38 %. При этом общая частота развития кровотечений была такой же, а желудочно-кишечных кровотечений – меньше (на 9,3 %), чем после применения аспирина.

Хотя эффективность клопидогреля в лечении больных с хроническим течением ИБС и при высоком риске развития ОКС в настоящее время можно считать доказанной, целесообразность его применения у больных с недавно перенесенным ИМ остается спорной. Это определяется в значительной мере тем, что клопидогрель может влиять на процесс заживления некротизированного миокарда и отрицательно отражаться, таким образом, на клиническом течении постинфарктного периода. Кроме того, в настоящее время лечение больных в постинфарктный период приобрело комплексный характер и включает применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, статинов, то есть препаратов, которые влияют на активность системного воспаления, на липидный состав крови и могут, таким образом, изменять и функциональную активность тромбоцитов. Вопрос о том, какой эффект будет иметь применение клопидогреля на фоне современных методов ведения больных с перенесенным ИМ, остается неизученным, что и определяет некоторую настороженность в отношении использования этого сочетания. Эти вопросы и стали основной задачей исследования, проведенного с участием больных с ИБС с недавно перенесенным ИМ, то есть пациентов с высоким риском повторного развития острых коронарных явлений.

В исследование включены 65 больных с ИБС, которые примерно за 7–10 сут до поступления в отделение острого ИМ и восстановительного лечения перенесли ИМ. Пациенты принимали базовую терапию, включающую бисопролол в дозе 2,5–5 мг/сут, изосорбида динитрат – 40–80 мг/сут, периндоприл – 4–8 мг/сут или эналаприл – 5–10 мг/сут, симвастатин – 10–20 мг/сут. Основную группу составили 24 больных, которые получали наряду со стандартной терапией клопидогрель (ноклот, «Zydus Cadila», Индия) в суточной дозе 75 мг. В группу контроля вошли 20 пациентов, получавших наряду с аналогичной базовой терапией – аспирин (аспекард, «Stirol», Украина) в суточной дозе 100 мг. По основным клинико-функциональным параметрам группа контроля была сопоставимой с основной группой.

Наблюдение осуществлялось в течение 3 мес. Всем пациентам выполняли общеклиническое обследование и биохимические анализы. Проводили регистрацию ЭКГ в динамике, ультразвуковое исследование сердца, при выписке – нагрузочное тестирование: велоэргометрию или, при невозможности выполнения велоэргометрии, пробу с шестиминутной ходьбой по NYHA, в конце стационарного периода и через 3 мес терапии. Тест с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре был проведен у 18 пациентов основной группы и 19 пациентов группы контроля.

Всем больным при поступлении, через 1 и 3 мес определяли интенсивность индуцированной агрегации тромбоцитов, количество необратимых тромбоцитарных агрегатов в крови, интенсивность системного воспаления и системного оксидантного стресса. Забор крови проводили из кубитальной вены, агрегацию тромбоцитов исследовали соответственно методу G. Born [3] по изменению оптической плотности (ОП) плазмы, содержащей 3.106 тромбоцитов в 1 мл, под действием АДФ («Reanal», Венгрия, в концентрации 1.10-6 моль/л) как индуктора агрегации. Интенсивность агрегации определяли в процентах изменения ОП плазмы до и после применения индуктора агрегации. Количество циркулирующих тромбоцитарных агрегатов определяли по методу K. Wu как отношение количества тромбоцитов в необратимых агрегатах к общему количеству тромбоцитов [16]. Интенсивность системного воспаления оценивали по содержанию в плазме СРП и содержанию малонового диальдегида (МДА) в циркулирующих моноцитах, интенсивность перекисного окисления липидов крови определяли по содержанию в ней конечного продукта – МДА. Использованные для этого методические подходы детально описаны в ранее опубликованной работе [1]. Весь полученный материал обработан статистически с применением пакета анализа программы Exсel-2003 и критерия Стьюдента.

Большая часть больных в исходном состоянии не имела значительных нарушений внутрисердечной гемодинамики, и средняя фракция выброса левого желудочка составляла (57,0±1,8) %. Через 1 мес лечения у больных основной группы переносимость физической нагрузки повысилась на одну ступень (с (75,8±5,98) до (95,0±5,5) Вт, P<0,02). При повторном тестировании через 3 мес в этой группе уменьшилось количество больных, у которых на высоте нагрузки фиксировались изменения ЭКГ. Аналогичные результаты получены и в группе контроля. Отмечали достоверное увеличение уровня выполненной работы через 3 мес лечения.

У части больных с наличием осложненного течения заболевания (ранняя постинфарктная стенокардия, наличие аневризмы или значительной дилатации полости левого желудочка), у лиц старше 70 лет проводился тест с шестиминутной ходьбой при выписке из стационара и через 3 мес после лечения. Дистанция шестиминутной ходьбы при выписке из стационара у этой категории больных в основной группе составила (375,0±92,4) м, а через 3 мес – (412,0±62,5) м и достоверно не отличалась от величины показателя в группе контроля (соответственно (368,0± 52,5) и (402,5±57,9) м).

Агрегация тромбоцитов в исходном состоянии у больных была резко усилена по сравнению со средним нормальным значением – (55,8±4,7) % при норме (25,4±2,2) %, Р<0,001. Отмечено также выраженное возрастание количества необратимых тромбоцитарных агрегатов – (6,23±1,70) при норме (1,05±0,11) %, P<0,01. Эти данные свидетельствуют как о возрастании тромбогенного потенциала, так и об усиленной его реализации у исследованных больных.

В контрольной группе больных на протяжении 3 мес наблюдения интенсивность агрегации тромбоцитов уменьшилась на 32 % (с (56,9±4,7) до (38,6±3,2) %, P<0,01), количество тромбоцитарных агрегатов уменьшилось на 29 % (с (6,25±0,58) до (4,41±0,42) %, P<0,02). Это отражало частичную нормализацию агрегационной активности тромбоцитов под влиянием стандартной терапии. Влияние лечения на интенсивность агрегации было достоверно более выражено у больных, получавших клопидогрель. Так, уже через 1 мес лечения интенсивность агрегации у больных группы лечения уменьшилась на 25 % (с (55,8±3,3) до (42,0±2,4) %, P<0,01), то есть примерно в той же степени, что и у больных контрольной группы через 3 мес лечения. Через 3 мес наблюдения у больных основной группы эффект достиг 55 % (интенсивность агрегации уменьшилась до (24,6±2,1) %, P<0,001). Количество тромбоцитарных агрегатов уменьшилось через 1 мес лечения на 54 % (с (6,23±0,52) % до (2,88±0,21) %, P<0,01), через 3 мес – на 76 % (до (1,49±0,11) %, P<0,001), возвращаясь почти к нормальному значению. Эти данные свидетельствовали о выраженной и закономерной антитромбоцитарной активности клопидогреля, его способности существенно снижать тромбогенный потенциал плазмы.

Как и можно было предположить, применение клопидогреля оказывало, наряду с антиагрегантным, также и выраженное противовоспалительное действие. Содержание СРП в плазме в исходном состоянии у исследованных больных было резко увеличено и достигало в среднем (23,62±4,41) мг/л при нормальном значении, не превышающем (2,51±0,22) мг/л (P<0,001). Содержание МДА в циркулирующих моноцитах, отражающее уровень их активности, также было значительно увеличенным (на 216 % до (4,81±0,44) при норме (1,52±0,12) мкмоль/мг белка, P<0,001).

У больных группы контроля на протяжении 3 мес стандартной терапии отмечено умеренное уменьшение выраженности системного воспаления, и уровень СРП в плазме снизился на 53 % (с (14,09±2,17) до (6,71±0,47) мг/л, P<0,02), тогда как у больных, получавших клопидогрель, уровень СРП в крови снизился через 1 мес наблюдения на 71 % (до (5,22±0,45) мг/л, P<0,001), через 3 мес – на 81 % (до (3,51±0,44) мг/л, P<0,001). Активность циркулирующих моноцитов у больных группы лечения также уменьшалась гораздо более выражено, чем в группе контроля. Через 3 мес применения стандартной терапии уровень МДА в моноцитах снизился на грани с достоверностью только на 16 % (с (4,02±0,24) до (3,39±0,19) мкмоль/мг белка, P<0,05), тогда как в опытной группе уменьшение содержания МДА в моноцитах достигло 27 % (с (5,07±0,15) до (3,72±0,11) мкмоль/мг белка, P<0,01) уже через 1 мес, а через 3 мес – почти 40 % (до (3,12±0,11) мкмоль/мг белка, P<0,001). На этом фоне несколько неожиданным было отсутствие более выраженного по сравнению с аспирином влияния клопидогреля на интенсивность системного оксидантного стресса. Содержание МДA в плазме, увеличенное в исходном состоянии больных в среднем на 226 % (до (4,03±0,17) мкмоль/л при нормальном значении (1,2±0,1) мкмоль/л, P<0,001), уменьшалось через 3 мес у больных группы контроля на 28 % (P<0,02), а у больных, принимавших клопидогрель, – на 27 % (P<0,02) через 1 мес и на 31 % (P<0,01) через 3 мес лечения.

Характерно, что эффект клопидогреля находился в тесной зависимости от времени применения препарата и существенно возрастал на протяжении 3 мес применения (рисунок).

Рисунок. Изменения (в процентах по отношению к исходным значениям) показателей активности агрегации, системного воспаления и интенсивности ПОЛ крови у пациентов: 1 – группы контроля; 2 – через 1 мес. приема клопидогреля; 3 – через 3 мес. приема клопидогреля. ИАТ – интенсивность агрегации тромбоцитов; КТА – количество тромбоцитарных агрегатов.

Ни у одного из наблюдаемых больных применение клопидогреля не сопровождалось развитием отрицательных эффектов, таких как ухудшение клинического течения, неконтролируемое нарушение свертываемости крови или появление кровотечений.

Таким образом, полученные данные указывают, что применение клопидогреля в сочетании со стандартной терапией у больных с перенесенным ИМ является безопасным, оказывает выраженное нормализующее влияние на гиперактивность тромбоцитов, способствует уменьшению выраженности системного воспаления, не ухудшая при этом клиническое течение заболевания.

Поступила 23.11.2006 г.

Antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome

V.A. Shumakov, L.N. Babij