Ключевые слова: острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, антитромботи-ческая терапия
Стремительное развитие молекулярной и экспериментальной кардиологии обуславливает планирование и проведение большого числа рандомизированных многоцентровых контролируемых исследований (РКИ), которые являются фундаментом доказательной медицины и служат основанием для обновления современных рекомендаций по лечению тех или иных заболеваний. В июльском номере European Heart Journal [1] вышла обновленная версия рекомендаций по лечению больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST на электрокардиограмме. Накопление новых, по сравнению с предыдущей версией (2002), данных РКИ вносит дополнения к рекомендуемой клинической практике у больных с развивающейся коронарной катастрофой. Исходя из возможностей журнальной публикации, попытаемся оценить значимость изменений в рекомендациях Европейского общества кардиологов, которые послужили основой для формирования новой версии рекомендаций Ассоциации кардиологов Украины 2007 г.
Если судить из патогенеза ОКС, который не сопровождается элевацией сегмента ST, то можно выделить ряд значимых для клинициста положений. Во-первых, главной причиной развития острой коронарной недостаточности является дестабилизация атеросклеротической бляшки, которая вызывает целый каскад протромбогенных, провоспалительных стимулов, активирует нейрогуморальную систему, нарушает сосудистую реактивность (коронарный резерв) не только в бассейне разрушенной или эрозированной бляшки, но в других артериях сердца. Исходя из этой концепции, при первом контакте с таким больным врач использует хорошо себя зарекомендовавший антитромбоцитарный и противовоспалительный препарат аспирин (ацетилсалициловую кислоту) или его комбинацию с клопидогрелем (плавиксом). Мы стали свидетелями того, как буквально за последние десять лет ушедшего тысячелетия была доказана целесообразность более агрессивной антитромбоцитарной терапии у больных с ОКС. Именно тромбоциты, являясь стражами эндотелиального барьера, в первую очередь, активируются при его нарушении и стимулируют цепную реакцию дальнейших превращений. Естественно, что не у всех больных с ОКС без подъема сегмента ST в одинаковой степени выражены повреждения атеросклеротической бляшки (наличие эрозии или разрыва, их глубина), то есть существует разная степень выраженности протромбогенной стимуляции гемостаза и разный риск прогрессирующего локального тромбообразования с вероятностью полного перекрытия просвета сосуда окклюзирующим тромбом. В последнем случае мы имеем клиническую ситуацию развития ОКС уже с элевацией сегмента ST. Поэтому для предотвращения прогрессирования локального тромбообразования мы обязаны максимально блокировать активацию тромбоцитов [4]. Этой цели отвечает комбинированное использование аспирина и клопидореля (аспирин первоначально 160–300 мг с последующим назначением по 75–100 мг в сутки и клопидогрель первоначально 300 мг, затем по 75 мг в сутки).
Следует ли кардиологу в дополнение к существующей двойной антитромбоцитарной терапии назначать еще и блокаторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов? По-видимому, это целесообразно только при массивном разрушении бляшки (или нескольких бляшек), обычно регистрирующемся при проведении интервенционных вмешательств. По крайней мере, в различных РКИ был показан их позитивный эффект у больных с высоким риском тромботических осложнений.
Второе важное положение озвучивает значимость блокирования не только гиперактивации тромбоцитов, но и внешнего пути свертывания крови. Общеизвестно, что при разрушении бляшки высвобождается тканевой тромбопластин (или, согласно современной литературе, тканевой фактор), активируется тромбин, ускоряющий не только образование фибринового сгустка (в сетях которого эритроциты придают ему вид красного тромба), но и усиливающего активацию циркулирующих в крови тромбоцитов. Такая теоретическая предпосылка получила подтверждение в ряде РКИ, доказавших целесообразность назначения при ОКС и антикоагулянтов – средств, обладающих антитромбиновой активностью. Поскольку антагонисты витамина К (непрямые антикоагулянты) существуют в таблетированной форме и длительно аккумулируют свое действие, они не нашли применения у больных с ОКС. Остаются гепарины, вводимые парентерально и быстро оказывающие свой антитромбиновый эффект. На смену хаотическому в реальной клинической практике, в отличие от научных исследований, назначению обычного, нефракционированного гепарина с его непредсказуемым эффектом пришла эпоха низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Именно их использование позволяет стандартизировать практику антитромботической терапии при снижении риска развития осложнений. Помнится, еще несколько лет назад мы убеждали врачей в пользе более широкого применения подкожных введений НМГ по сравнению с внутривенной инфузией стандартного гепарина у больных с ОКС без подъема сегмента ST. При возможности достаточного финансирования отечественного здравоохранения сегодня это могло бы стать общепринятой практикой.
И третье положение, определяющее выбор врачом той или иной схемы проведения антитромботической терапии, – это соотношение польза/риск, то есть насколько безопасна данная терапия относительно развития осложнений (главным образом кровотечений). Не секрет, что у больных с ОКС имеет место выраженная стрессорная реакция, в результате которой на фоне назначения достаточно агрессивной антитромботической и антикоагулянтной терапии могут обостриться хронические заболевания желудка и кишечника (гастрит, язва, полипоз, геморрой) или появиться острые повреждения слизистой (эрозии, язвы), приводящие к развитию желудочно-кишечных кровотечений. При первом контакте с больным врачу не всегда удается достоверно оценить риск развития кровотечений, что создает предпосылки для появления осложнения у, казалось бы, эффективно леченных (с позиции кардиальной симптоматики) больных. Лечение же развившегося кровотечения всегда ухудшает течение основного заболевания, хотя бы вследствие необходимости отмены всей антитромботическй терапии. По данным международного регистра GRACE, риск развития большого кровотечения колеблется от 2,3 % у пациентов с нестабильной стенокардией (НС) до 4,7 % у больных с острым инфактом миокарда (ОИМ) без зубца Q [3]. Развитие кровотечения оказывает негативное влияние не только на ближайший, но и на отдаленный прогноз. Риск развития кровотечения и неблагоприятного исхода может быть обусловлен передозировкой используемых препаратов, недооценкой риска развития кровотечения, недостаточным осознанием необходимости защиты слизистой желудка у больных с высоким риском.
Каким образом можно уменьшить риск развития кровотечений, которые являются своеобразной платой за широкое назначение антитромботической терапии?
По-видимому, сегодня появились возможности снижения риска развития кровотечений при использовании нового поколения антитромботических препаратов, влияющих на внешний путь свертывания крови.
Арикстра® (фондапаринукс натрия) – новый синтетический пентасахарид («ГлаксоСмитКляйн»), ингибитор фактора Ха, обладающий 100-процентной биодоступностью при подкожном введении, имеет период полужизни 17– 20 ч, благодаря чему применяется один раз в сутки подкожно без расчета дозы по массе тела. Длительность антитромботического эффекта фондапаринукса – 24 ч. Препарат не связывается с белками плазмы и практически не взаимодействует с тромбоцитами, обладает предсказуемым антикоагулянтным эффектом. При применении фондапаринукса отсутствует необходимость в мониторинге коагулограммы.
Новые рекомендации Европейского общества кардиологов включили фондапаринукс (в дозе 2,5 мг) с оптимальным уровнем доказательности 1А в лечение пациентов с ОКС без подъема сегмента ST – НС или ОИМ без подъема сегмента ST, получавших раннее инвазивное (менее 72 ч) или медикаментозное лечение [1].
Основным исследованием доказательной базы для включения фондапаринукса в Рекомендации послужило исследование OASIS-5 [2, 5, 6] – многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролированное исследование в параллельных группах – разработанное для оценки эффективности и безопасности фондапаринукса по сравнению с эноксапарином для лечения ОКС без подъема сегмента ST. Всего планировалось рандомизировать 22 000 пациентов для терапии либо фондапаринуксом в дозе 2,5 мг подкожно один раз в сутки в течение 8 суток, либо эноксапарина в дозе 1 мг/кг дважды в сутки в течение 2–8 суток. Первой задачей было установить, что фондапаринукс, по меньшей мере, не уступает эноксапарину в профилактике суммарных случаев смерти, инфаркта миокарда (ИМ), рефрактерной ишемии (РИ) в течение 9 сут терапии (так называемая «тройная точка»). Это исследование представляет собой одно из крупнейших РКИ, посвященных лечению нестабильной стенокардии и ОИМ без подъема сегмента ST. Украинские кардиологи приняли активное участие в этом проекте, а автор данной статьи являлся национальным координатором исследования и членом организационного комитета всей программы.
В исследовании OASIS-5 было показано, что фондапаринукс не менее эффективен, чем эноксапарин, в предупреждении летальных исходов, ИМ или РИ в течение 9 сут лечения во всех рандомизированных группах. При этом частота развития больших кровотечений при использовании эноксапарина была достоверно выше, чем у больных, принимавших фондапаринукс (Р<0,001). В исследовании проводился и отдельный анализ нескольких конечных точек. Его потенциальная роль состоит в том, что тот или иной терапевтический эффект в одной конечной точке может доминировать в отношении других, скрывая при этом определенные важные результаты. В OASIS-5 изучали влияние фондапаринукса на такие отдельные компоненты, как смерть, ОИМ, РИ, которые регистрировались в течение 9 сут (рис. 1).
Рис. 1. Эффективность терапии в течение 9 суток после начала
заболевания в исследовании OASIS-5.
Начиная с 14-х суток лечения, отмечали снижение такого важного показателя, как летальность. Снижение летальности на 10–17 % в группе применения фондапаринукса по сравнению с группой приема эноксапарина сохранялось на протяжении всего периода наблюдения с 14-х по 180-е сутки. Это дает основания предположить, что фондапаринукс более эффективен в предотвращении летального исхода. Большинство случаев смерти (90 % в течение 90 сут) у пациентов с ОКС без подъема ST было связано с сердечно-сосудистыми причинами. Во всех точках исследования в течение 180 сут случаи сердечно-сосудистой смерти были более редкими при использовании фондапаринукса. Если проанализировать подкатегории кардиальных и других сосудистых осложнений, приводящих к летальному исходу, таких как кровотечения и аритмии, то фондапаринукс, по данным OASIS-5, не вызывал фатальных кровотечений или каких-либо других специфических причин смерти.
Инсульт – также важная проблема для пациентов, перенесших ОКС. Учитывая это, исследовательская группа OASIS, проводившая ранее исследование CURE (2001), включила этот параметр в исследование. В OASIS-5, тем не менее, уровень развития инсульта (геморрагического, ишемического и комбинированного) был невелик (меньше 2 % в течение 180 сут), однако в течение 180 сут наблюдения и он достоверно снижался на 22 % (Р=0,039) по сравнению с эноксапарином. Важно отметить, что в течение 180 сут риск смерти/ИМ/инсульта при использовании фондапаринукса был на 11 % ниже, чем при применении эноксапарина, Р=0,007). Это свидетельствует об эффективности нового поколения антитромботических средств по сравнению с НМГ. Важным в практическом аспекте является не только простота и удобство введения фондапаринукса (подкожно один раз в сутки в стандартной дозировке без необходимости подбора из расчета на массу тела, как НМГ), отсутствие необходимости лабораторного контроля, но и его высокая безопасность. Предупреждение развития кровотечений обуславливает его благоприятный клинический эффект на протяжении всего периода наблюдения (табл. 1).
Таблица 1 Эффективность и безопасность фондапаринукса и эноксапарина
по данным OASIS-5
В группе больных с ОКС, подвергнутых интервенционному лечению (чрескожному коронарному вмешательству – ЧКВ), также имел место положительный эффект применения фондапаринукса – уменьшение общего числа осложнений, включая катетерный тромбоз (табл. 2).
Таблица 2 Терапия, исходы и осложнения у пациентов, получавших
интервенционное лечение в первые восемь дней после рандомизации
Как и для других антикоагулянтов, особое внимание при оценке безопасности использования фондапаринукса в III фазе клинических испытаний уделялось развитию значимых кровотечений. Использование данного препарата было ассоциировано со значительным и статистически достоверным (на 48 %) снижением частоты развития выраженных кровотечений, отмеченных за 9 сут терапии (2,1 % в группе пациентов, получавших фондапаринукс; 4,1 % в группе пациентов, принимавших эноксапарин) (табл. 3).
Таблица 3 Возникновение первого значительного кровотечения в
течение первых 9 суток и в течение всего курса терапии
Частота развития выраженных кровотечений при терапии эноксапарином составила 4,1 % в течение 9 сут, что совпадало с данными, полученными в ходе метаанализа результатов четырех клинических испытаний у больных с ОКС без подъема сегмента ST (ESSENCE, TIMI 11B, INTERACT и SYNERGY). Это является дополнительным подтверждением результатов, полученных в ходе исследования OASIS-5.
Рис. 2. Период до развития первого выраженного кровотечения
– вся рандомизированная популяция.
Независимо от характера кровотечения, включая острое, или компонентов выраженного кровотечения, включая ретроперитонеальное кровоизлияние, частота развития этого осложнения была на 50 % ниже в группе пациентов, получавших фондапаринукс, по сравнению с принимавшими эноксапарин. Важно отметить, что в группе пациентов, получавших эноксапарин, частота развития фатальных кровотечений была выше в три раза. Более того, меньше пациентов, получавших фондапаринукс, нуждалось в заместительных трансфузиях (больше 2 доз). Ни одно из оцениваемых кровотечений не встречалось с меньшей частотой в группе пациентов, получавших эноксапарин. Результаты, характеризующие использование фондапаринукса, имеют не только большое клиническое значение для пациента и лечащего врача, но также влияют на стоимость проводимой терапии.
Таблица 4 Кровотечения, зафиксированные исследователями во время
терапии, – популяция больных после проведения лечения
Примечание. АКШ – аортокоронарное шунтирование.
По данным наблюдательного комитета исследования, отмечена потенциальная связь между частотой кровотечений и летальностью [6]. У пациентов, характеризовавшихся развитием клинически значимых кровотечений (больших или малых) в течение 9 сут терапии, отмечено повышение уровня летальности через 30 сут. Таким образом, снижение риска летального исхода в группе пациентов, получавших фондапаринукс, отмеченное в данном исследовании, может являться отражением низкой вероятности развития кровотечения, ассоциированного с проводимой терапией.
В настоящее время значительный научный интерес вызывает наличие связи между кровотечением и летальностью при ОКС. Предложено несколько возможных объяснений, таких как прекращение использования антитромботических препаратов, риск, ассоциированный с трансфузиями, или выраженная гипоперфузия жизненно важных органов. С другой стороны, пациенты, предрасположенные к развитию кровотечений, могут иметь повышенный риск развития летального исхода, например, пожилые пациенты, больные с нарушением функции почек и хроническими заболеваниями.
Помимо больших и малых, выделяли «другие» кровотечения, под которыми понимали любые клинически значимые кровотечения, отмеченные исследователями, но не соответствовавшие критериям больших или малых кровотечений.
Преимущество фондапаринукса отмечали при оценке риска развития кровотечений во всех демографических группах, подгруппах до/после терапии и после проведенного вмешательства. Эти данные имеют высокую клиническую значимость и применимы к широкому спектру пациентов с ОКС. Необходимо отметить, что высокая вероятность развития кровотечений отмечена у пожилых пациентов, больных с низкой массой тела или почечной недостаточностью, получавших терапию эноксапарином. Важным является тот факт, что преимущество фондапаринукса отмечено в группе больных с нарушением функции почек, несмотря на то, что в протоколе предусматривалось снижение суточной дозы эноксапарина для данной категории пациентов.
Фондапаринукс является первым агентом (после аспирина), использование которого приводит к снижению смертности у больных с ОКС без подъема сегмента ST. В исследовании OASIS-5 впервые достигнуто достоверное снижение летальности как отдельной точки, а не в составе так называемой тройной, как в исследованиях с участием НМГ. Эти результаты демонстрируют преимущество использования фондапаринукса по сравнению с эноксапарином.
Использование предложенного режима введения фондапаринукса вместо эноксапарина у 1000 больных ОКС без подъема сегмента ST позволит избежать развития 20 больших кровотечений за 9 сут терапии и 6 случаев гибели больных в течение 30 сут. При выполнении ЧКВ больным в ходе исследования OASIS-5 было показано, что внутривенное использование фондапаринукса в качестве антикоагулянта при проведении процедуры в некоторых случаях сопровождалось образованием тромба, ассоциированного с проводящим катетером. Нужно отметить, что данные результаты были получены на фоне общего снижения летальности. Для оптимизации эффективности применения фондапаринукса у больных с ОКС группа исследователей постановила, что при проведении отсроченного ЧКВ рекомендуется использовать стандартный НФГ. Предлагаемые рекомендации также содержат предостережения, касающиеся формирования катетер-ассоциированного тромба.
Таким образом, вышеприведенные данные вместе с простотой предложенного режима дозирования препарата (минимизация возможного риска передозирования с последующим развитием осложнений) демонстрируют, что фондапаринукс является ценным дополнением имеющегося арсенала кардиологов. Введение в практику фондапаринукса позволит специалистам приблизиться к главной цели – сохранению жизни пациента с ОКС.
Отдельно следует отметить, что для сохранения положительных клинических результатов при проведении ранней антитромботической терапии следует уже в стационаре назначать терапию, направленную на долговременное лечение больных. Больным показаны бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (при дисфункции левого желудочка и сахарном диабете), антагонисты рецепторов альдостерона (при сахарном диабете, дисфункции левого желудочка после перенесенного ОИМ уже принимавшим b-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ). Среди традиционных рекомендаций по применению статинов впервые указано, что исходный уровень холестерина не является определяющим для их назначения, а доза зависит от достижения целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности – менее 2,6 ммоль/л и даже 1,8 ммоль/л.
В заключение следует отметить, что в расширенных рекомендациях 2007 г. больше уделено внимания отбору больных для проведения ургентных и ранних интервенционных процедур, лечению больных пожилого возраста, при наличии сопутствующих сахарного диабета, хронических заболеваний почек, анемии. Все приведенное выше способствует совершенствованию оказания помощи столь тяжелой категории больных, а основные подходы к диагностике и лечению больных с ОКС могут быть с успехом внедрены и в нашей стране, несмотря на все существующие сложности.
Литература