О гипогликемических и липидоснижающих свойствах квинаприла
(Ответ на публикацию Е.И. Митченко в № 1 «Украинского кардиологического журнала» за 2007 г.)

М.Н. Долженко¹

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

Открытое обсуждение научных статей в «Украинском кардиологическом журнале» – позитивный шаг в развитии независимости суждений, обмена мнениями в цивилизованной форме. Поэтому хотелось бы выразить благодарность редакции журнала за предоставленную возможность участия в данной дискуссии.

Мы благодарны автору письма за внимание к нашей публикации «Эффекты применения квинаприла у больных с артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2-го типа» в № 5 «Украинского кардиологического журнала» за 2006 г.

Как было указано в статье, целью нашего исследования являлась оценка антигипертензивной эффективности квинаприла у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АГ) и сопутствующим сахарным диабетом (СД) 2-го типа, а также влияние квинаприла на показатели углеводного, липидного обмена и гипертрофию миокарда левого желудочка у данного контингента больных. Вследствие этого изучение эффективности базовой гипогликемической терапии не было целью нашей работы. Данное исследование проводилось на основании договора о сотрудничестве между кафедрой кардиологии и функциональной диагностики НМАПО им. П.Л. Шупика и отделом диабетологии Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко, и необходимая адекватная коррекция гипогликемической терапии проводилась врачами Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко. Следует добавить, что данное исследование является продолжением цикла работ по изучению плейотропных свойств антигипертензивных препаратов. В частности в № 3 «Украинского кардиологического журнала» за 2006 г. была опубликована статья под названием «Липидоснижающие эффекты квинаприла у больных с артериальной гипертензией».

Основной вопрос, поднятый и подвергнутый сомнению автором письма, – это вопрос о плейотропных свойствах ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), в частности, о влиянии квинаприла на липидный и углеводный обмены. Данные в литературе о наличии плейотропных эффектов ингибиторов АПФ – противоречивы. С одной стороны, имеется большое количество работ, указывающих, что ингибиторы АПФ не влияют на показатели липидного и углеводного метаболизма. В исследовании L.J. Domingues и соавторов (1995) при снижении уровня АД и микроальбуминурии не отмечалось изменения показателей липидного и углеводного обмена при лечении квинаприлом в течение 8 нед у больных с АГ и СД 2-го типа [14]. В экспериментальной модели на крысах терапия квинаприлом не влияла на показатели липидного профиля [25]. Но последние данные экспериментальных и клинических [15, 27, 31, 41, 42] исследований доказывают, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II могут уменьшить развитие атеросклероза.

В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активация которой у больных с СД 2-го типа является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Известно, что ангиотензин II играет центральную роль в развитии сосудистого воспалительного процесса вследствие его взаимодействия с оксидом азота (NO), ядерным фактором kВ (NF-kB) и индукцией воспалительных цитокинов [11, 13, 23, 34, 39]. Ангиотензин II, который вызывает воспалительный ответ и зависит от активности NF-kB, в гладкомышечных клетках сосудов (ГМК) [36, 40], в экспериментальных моделях [13, 28] увеличивает содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) вследствие окисления тканевыми моноцитами [35]. Таким образом, установлен нескончаемый порочный цикл, увеличиваются оксидантный стресс и активность АПФ [31, 35].

Далее ситуация усложняется в артериальной стенке, где другие факторы затрагивают сосудистый окислительно-восстановительный статус и клеточный гомеостаз. АПФ и ангиотензин II были обнаружены в атеросклеротических бляшках венечных артерий при нестабильном атеросклеротическом повреждении [38], прежде всего на участке надрыва атеросклеротической бляшки, где возле гладкомышечных сосудистых стенок группируются макрофаги, которые стимулируются ангиотензином II [38]. NO вызывает вазодилатацию, предотвращает адгезию молекул, уменьшает агрегацию тромбоцитов и пролиферацию ГМК сосудов [11, 23].

Инфузия ангиотензина II увеличивает содержание NO в плазме, но это может вызвать взаимодействие с биологической активностью тканевого NO, что возможно вследствие гиперпродукции супероксидных радикалов [26, 32].

В свою очередь, снижение cинтеза NO повышает уровень супероксида и NF-kB, таким образом увеличивая экспрессию АПФ и активацию рецепторов ангиотензина II 1-го типа [29, 30]. Соответственно, хронический антагонизм NO cинтетазы (NOS) может привести к увеличению транскрипции гена рецепторов ангиотензина II 1-го типа, что также поддерживает гиперпродукцию ангиотензина II, вследствие эндотелиальной дисфункции, также может привести к неблагоприятным сосудистым эффектам [9,18]. Напротив, брадикинин не стимулирует синтез NO эндотелием [10].

Ангиотензин II и брадикинин противоположным образом воздействуют на фибринолиз: метаболиты ангиотензина увеличивают активность ингибитора активатора плазминогена [17], тогда как брадикинин повышает уровень тканевого активатора плазминогена. Поскольку ангиотензин II и брадикинин влияют на функцию эндотелия, чувствительные к окислению механизмы и сосудистое воспаление, а активность АПФ главным образом (более 90 %) выражена в эндотелии, возникла целесообразность рассмотрения применения ингибитора АПФ с целью замедления процессов атерогенеза.

Как известно, при применении квинаприла в экспериментальной модели атеросклероза у кроликов [22], выраженность NF-kB и хемотаксиса моноцитов была подавлена. Это позволило предположить, что ингибиторы АПФ обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами даже на ранних стадиях атерогенеза.

Как известно, данный эффект ингибиторов АПФ описан в ряде клинических работ. В частности, в исследовании SECURE при применении рамиприла по сравнению с плацебо значимо уменьшалась толщина интимы-медии сонной артерии в течение 4,5 года у пациентов с высоким риском [31].

В многоцентровом рандомизированном российском исследовании ЭКО по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии квинаприлом у больных с АГ и дополнительными факторами риска под влиянием квинаприла отмечено достоверно большее улучшение показателей углеводного и липидного обмена у больных с сахарным диабетом 2-го типа и курящих, то есть у пациентов с более тяжелым нарушением функции эндотелия сосудов, что можно объяснить позитивным влиянием препарата на эндотелий [5].

В сравнительном исследовании влияния ингибиторов АПФ квинаприла и периндоприла концентрации общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) достоверно не изменились, но было отмечено повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в среднем с (1,47±0,55) до (1,56±0,67) ммоль//л (Р<0,05) через 6 мес терапии квинаприлом в дозе 10–80 мг. Подобный эффект наблюдался при применении периндоприла. Уровни ОХС, липопротеидов низкой плотности и ТГ на фоне терапии периндоприлом не изменились, в то же время уровень ЛПВП увеличился достоверно с (0,98±0,06) до (1,10±0,01) ммоль/л, (Р<0,05) через 3 мес и до (1,20±0,08) ммоль/л через 6 мес от начала терапии (Р<0,05) [4].

В нашем исследовании монотерапия квинаприлом способствовала постепенному улучшению показателей липидного метаболизма. Уровни ОХС и ТГ плазмы крови на протяжении всего периода лечения достоверно не изменялись, однако существенно снижались активность системного воспаления и содержание ЛПВП в крови. Так, уровень С-реактивного белка в крови снизился на 10,9 % (P=0,0435). В результате снизился атерогенный потенциал плазмы: увеличивалось содержание ЛПВП на 9,8 % (P=0,0252). Но несмотря на снижение атерогенного потенциала плазмы индекс атерогенности не уменьшился.

Лечение ингибиторами АПФ наряду с выраженным антигипертензивным эффектом положительно влияет на показатели метаболизма углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ингибиторов АПФ – снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня в крови кининов. Ангиотензин II, как известно, является конкурентным антагонистом инсулина, а кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. Ингибиторы АПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина [3, 16, 17]. Ангиотензин II непосредственно влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению тонуса сосуда и развитию пролиферативных процессов в стенке сосуда. Ингибиторы АПФ способны улучшать состояние функции эндотелия [3, 12].

В исследовании И.Е. Чазовой и соавторов (2004) на фоне лечения квинаприлом уровень глюкозы в плазме крови натощак достоверно снизился через 6 мес с (7,64±1,97) до (6,12±0,6) ммоль/л (Р<0,001). Постпрандиальный уровень глюкозы также достоверно уменьшился с (13,08±3,73) до (9,62±2,35) ммоль/л (Р<0,01). При этом уровень инсулина значимо не изменился, тем не менее достоверно улучшился показатель инсулинорезистентности – гликемический индекс с 0,42±0,02 до 0,69±0,08 (Р<0,05) [4].

В нашем исследовании наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы плазмы натощак на 10,6 % (P=0,0288) и гликозилированного гемоглобина на 20,3 % (P=0,0094).

Предполагается, что исследование влияния генетических детерминант и маркеров воспаления, помогло бы идентифицировать пациентов, у которых можно прогнозировать липидоснижающий и гипогликемический метаболические эффекты. Так, улучшение функции эндотелия с помощью квинаприла было выявлено только у пациентов с аллелем DI или II гена АПФ [37]; и наоборот, эналаприл улучшал эндотелиальную функцию у пациентов при отсутствии аллеля генотипов DI или DD [8].

При исследовании полиморфизма генов у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), АГ и здоровых лиц было показано отсутствие ассоциации ID-полиморфизма гена АПФ, МТ-полиморфизма гена ангиотензиногена и АС-полиморфизма гена рецепторов ангиотензина II 1-го типа у больных ИБС и АГ с риском развития хронической сердечной недостаточности [1].

Имеющихся данных недостаточно для определения, является ли антиатерогенное и гипогликемическое действие ингибиторов АПФ эффектом класса. Только специальные исследования различных представителей этого класса препаратов, вероятно, смогут окончательно ответить на этот вопрос. Возможно, дальнейшие исследования смогут идентифицировать генетические особенности пациентов для которых назначение ингибиторов АПФ будет иметь особый эффект.

Кроме этого, хотелось бы дать исчерпывающие ответы на возникшие у автора письма вопросы:

1-2. В данном цикле работ мы изучали плейотропные свойства ингибитора АПФ – квинаприла у больных с СД 2-го типа на фоне базовой гипогликемической терапии препаратами сульфонилмочевины с коррекцией гликемического профиля, вследствие чего для достижения адекватного ответа 6 больных были переведены на получение инсулина. Коррекция гипергликемии в контрольной группе, больные которой не получали квинаприл, проводилась с помощью только препаратов сульфонилмочевины. Следует отметить, что все опубликованные исследования о гипогликемическом эффекте ингибиторов АПФ у больных с СД 2-го типа также проводились на фоне липидоснижающей терапии [3, 21, 33].

3. В соответствии с рекомендациями ESC и EASD (2007), IDF – Europe, AACE уровень глюкозы крови натощак свыше 6,0 ммоль/л в венозной крови свидетельствует о наличии СД [7, 19, 24]. Следует отметить, что в сертифицированной биохимической лаборатории ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» использовались наборы фирмы «Lachema» (Чешская республика), при применении которых нормальный уровень глюкозы в венозной крови находился в диапазоне 4,2–6,1 ммоль/л. В нашем исследовании у всех больных уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак был выше 6,2 ммоль/л.

4. В статье указано достоверное снижение уровня глюкозы в плазме венозной крови после лечения в группе больных, которые получали квинаприл (с (8,85±1,36) до (7,91±1,58) ммоль/л, М±s, Р=0,0288). Коррекцию уровня глюкозы в контрольной группе проводили с помощью гипогликемической терапии, вследствие чего уровень глюкозы в данной группе также снизился.

5. Согласно рекомендациям ESC и EASD (2007) первичной целью гликемического контроля является уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1с), целевое значение которого – меньше 6,5 ммоль/л [19]. Уровень HbA1с снизился с (7,66±2,12) до (6,10±1,95) мкмоль фруктозы/г Hb (М±s, Р=0,0094), что может свидетельствовать о плейотропном гипогликемическом действии квинаприла.

6. Учитывая соответствие назначения ингибитора АПФ квинаприла больным с АГ и СД всем рекомендациям IDF/АСС/AHA/ADA/ESC/Ассоциации кардиологов Украины, разрешения Этического комитета Министерства здравоохранения Украины на проведение данного исследования не требовалось [6, 20, 24].

7. В рекомендациях IDF/АСС/AHA/ADA/ESC подчеркивается важность применения липидоснижающей терапии в виде статинов или при необходимости фибратов у больных с СД 2-го типа, что отражено в рекомендациях Ассоциации кардиологов Украины [6, 20, 24]. Отсутствие липидоснижающей терапии у больных в нашем исследовании объясняется низкой покупательной способностью данной категории больных. (Нужно отметить, что в 2005 г. в Украине было продано всего 30 000 упаковок статинов.)

8. В данном исследовании мы использовали программу Statistica for Windows 5.5, и наши данные представлены в виде М±s. Нами было обнаружено достоверное повышение уровня ЛПВП после лечения квинаприлом ((1,12±0,18) ммоль/л) по сравнению с таковым до лечения и в контрольной группе (соответственно (1,02±0,12) ммоль/л, Р=0,0252 и (1,01±0,11) ммоль/л, Р=0,0394). Также наблюдалось достоверное снижение показателя микроальбуминурии у больных, получавших квинаприл, после лечения ((98,12±32,9) мг/л) по сравнению с таковым до лечения и в контрольной группе (соответственно (128,2±37,3) мг/л, Р=0,0040 и (122,8±24,1) мг/л, Р=0,163).

9. И, наконец, трудно понять мнение профессора Е.И. Митченко относительно «метаболической нейтральности квинаприла», учитывая ее предыдущую статью «Квинаприл в лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом» [2]. Автором изучалась антигипертензивная эффективность и безопасность квинаприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим СД 2-го типа. В частности указывается, что «монотерапия квинаприлом приводила также к постепенному улучшению показателей углеводного и липидного метаболизма... Уровни ХС и ТГ плазмы крови на протяжении всего периода лечения достоверно не изменялись, однако достоверно повысился уровень ХС ЛПВП… Его антигипертензивный эффект сопровождается повышением чувствительности к инсулину, улучшением показателей углеводного обмена и липидного профиля». К сожалению, конкретные данные исследования в статье не приводятся.

Думаем, что дальнейшие исследования на эту тему позволят определиться с вопросом о метаболической эффективности квинаприла.

1. Дорофеева Н.П., Кастанаян А.А., Шлык С.В. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточность // Сonsilium medicum. – 2005. – Том 11. – № 4.

2. Митченко Е.И. Квинаприл в лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом // Укр. кардіол. журн. – 2006. – Додаток 1. – С. 24-27.

3. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Лечение артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом // Сonsilium medicum – 2006. – Том 1. – № 1. – С. 14-16.

4. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Ингибиторы АПФ // Сonsilium medicum. – 2004. – Т. 4. – № 1. – С. 10-12.

5. Чазова И.Е., Мычка В.Б. и соавт. Эффективность квинаприла у больных с множественными факторами сердечно-сосудистого риска (результаты Российского многоцентрового рандомизированного исследования «ЭКО») // Кардиоваскул. тер и профилакт. – 2004. – № 3. – С. 4-10.

6. American Diabetes Association Clinical practice recommendations 2006 // Diabets Care. – 2006. – Vol. 29 (Suppl. 1). – P. 1-85.

7. American College of Endocrinology. American College of Endocrinology Consensus Statement on Guidelines for Glycemic Control Endocr. Pract. – 2002. – Vol. 8 (Suppl. 1). – P. 1-82.

8. Anderson T.J., Elstein E., Haber H., Charbonneau F. Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 35. – P. 60-66.

9. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W. et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 1650-1656.

10. Biasucci L., Vitteli A., Liuzzo G. et al., Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 874–877.

11. Biswas P., Delfanti F., Mengozzi M. et al., Interleukin-6 induces monocyte chemotactic protein-1 in peripheral blood mononuclear cells and in the U937 cell line // Blood. – 1998. – Vol. 91. – P. 258–265.

12. Bossaller C., Auch-Schwelk W., Grafe M. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelial-dependent vascular relaxion // Agents Actions. – 1992. – Vol. 38. – P. 171-177.

13. Brasier A.R., Jamaluddin M., Han Y. et al. Angiotensin II induces gene transcription through cell-type-dependent effects on the nuclear factor-kappa B (NF-kappaB) transcription factor // Mol. Coll. Biochem. – 2000. – Vol. 212. – P. 155-159.

14. Domingues L.J., Barbagallo M., Kattah W. et al. Quinapril reduces microalbuminuria in essential hypertensive and in diabetic hypertensive subjects // Amer. J. Hypertension. – 1995. – Vol. 8. – P. 808-814.

15. Diabetes and hypertension: appropriate blood pressure reduction. Schrader J., Dominik P // Eur. Communications Ltd. – 2002. – 2nd ed. – P. 54-62.

16. Giverts M.M. Manipulation of the renin-angiotensin system // Circulation. – 2001. – Vol. 104, № 5. – P. 14-18.

17. Griendling K.K, Minieri C.A, Ollerenshow J.D et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxydase activity in cultured vascular smooth muscle cells // Circ Res. – 1994. – Vol. 74, № 6. – Р. 1141-1148.

18. Gryglewski R.J., Palmer R.M., Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor // Nature. – 1986. – Vol. 320. – P. 454-456.

19. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The task force on diabetes and cardiovascular diseases of European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 88-136.

20. Guidelines on management of stable angina pectoris: Executive summary // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1341-1381.

21. Herings R.M.C., de Boer A., Sstricker B.H.C. et al. Hypoglycaemia associated with the use of inhibitors of ACE // Lancet. – 1996. – Vol. 345. – P. 1195-1198.

22. Hernandez-Presa M., Bustos C., Ortego M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-kappa B activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1532-1541.

23. Ikeda U., Ikeda M., Seino Y. et al. Expression of intracellular adhesion molecule 1 in rat vascular smooth muscle cells by proinflammatory cytokines // Atherosclerosis. – 1993. – Vol. 104.  – P. 61-68.

24. International Diabetes Association 2005. – Clinical Guidelines Task Force – Global Guidelines for type 2 Diabetes. – http//www.staff.ncl.ac.uk/Philip.home/guidelines.

25. Kaplan H.R., Taylor D.G., Olson S.C. Quinapril: Overview of preclinical data // Clin. Cardiology. – 1990. – Vol. 13. – P. 6-12.

26. Katoh M., Egashira K., Usui M. et al. Cardiac angiotensin II receptors are upregulated by long-term inhibition of nitric oxide synthesis in rats // Circ. Res. – 1998. – Vol. 83. – P. 743-751.

27. Keidar S., Kaplan M., Hoffman A., Aviram M. Angiotensin II stimulates macrophage-mediated oxidation of low density lipoproteins // Atherosclerosis. – 1995. – Vol. 115. – P. 201-215.

28. Kuga T., Mohri M., Egashira K. et al. Bradykinin-induced vasodilation of human coronary arteries in vivo: role of nitric oxide and angiotensin-converting enzyme // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 108-112.

29. Lakatta E.G., Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a «set up» for vascular disease // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 139-146.

30. Leopold J.A., Loscalzo J. Clinical importance of understanding vascular biology // Cardiol. Rev. – 2000. – Vol. 8. – P. 115-123.

31. Lonn E.M., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE) // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 919-925.

32. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis // Circ. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 756-762.

33. Morris A.D., Boyle D.I.R., McMahon A.D. et al. ACE inhibitor use is associated with hospitalization for severe hypoglycaemia in patients with diabetes // Diabetes Care. – 1997. – Vol. 20. – P. 1363-1379.

34. Napoli C., D’Armiento F.P., Mancini F.P. et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia. Intimal accumulation of low density lipoprotein and its oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 100. – P. 2680-2690.

35. Nishimura H., Tsuji H., Masuda H. et al. The effects of angiotensin metabolites on the regulation of coagulation and fibrinolysis in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb. Haemost. – 1999. – Vol. 82. – P. 1516-1521.

36. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Natural history of aortic and coronary atherosclerotic lesions in youth. Findings from the PDAY Study // Arterioscler. Thromb. – 1993. – Vol. 13. – P. 1291-1298.

37. Prasad A., Narayanan S., Husain S. et al. Insertion-deletion polymorphism of the ACE gene modulates reversibility of endothelial dysfunction with ACE inhibition // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 35-41.

38. Pueyo M.E., Gonzalez W., Nicoletti A. et al. Angiotensin II stimulates endothelial vascular cell adhesion molecule-1 via nuclear factor-kappa B activation induced by intracellular oxidative stress // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 645-651.

39. Ruberg F.L., Leopold J.A., Loscalzo J. Atherothrombosis: plaque instability and thrombogenesis // Prog. Cardiovasc. Dis. – 2002. – Vol. 44. – P. 381-394.

40. Schieffer B., Schieffer E., Hilfiker-Kleiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: Potential implications for inflammation and plaque instability // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1372-1378.

41. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.

42. Usui M., Egashira K., Tomita H. et al. Important role of local angiotensin II activity mediated via type 1 receptor in the pathogenesis of cardiovascular inflammatory changes induced by chronic blockade of nitric oxide synthesis in rats // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 305-310.

Поступила 12.03.2007 г.