Влияние симвастатина и фенофибрата на показатели углеводного и липидного обмена, чувствительность тканей к инсулину, маркеры генерализованного воспаления у больных с сахарным диабетом 2-го типа

Н.Н. Жердева, Т.Ю. Юзвенко, Г.В. Бабина, А.Г. Пхакадзе, Б.Н. Маньковский

Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, липидный обмен, фибраты, статины, воспаление, инсулинорезистентность

В последние годы во всех странах отмечается постоянное возрастание заболеваемости и распространенности сахарного диабета (СД). В настоящее время в мире насчитывается более 200 млн пациентов с СД, а в Украине количество зарегистрированных больных превысило 1 млн. При этом предполагается, что истинная распространенность заболевания в 2–2,5 раза выше, чем зарегистрированная [13]. Большинство больных (90–95 %) страдает СД 2-го типа, в основе развития которого лежат генетическая предрасположенность, ожирение, малоподвижный образ жизни. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти пациентов с СД 2-го типа. Так, поражение сердечно-сосудистой системы лежит в основе 65–75 % всех случаев смерти у больных с СД 2-го типа [1, 2]. В крупных клинико-эпидемиологических исследованиях последних лет убедительно показано, что заболеваемость инфарктом миокарда и церебральным инсультом в 2–3 раза выше у больных с СД по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции, причем подобное соотношение отмечается во всех возрастных группах, независимо от пола пациентов [8]. В настоящее время установлено, что СД сам по себе является фактором риска развития инфаркта миокарда, сопоставимым по значению с наличием установленного диагноза ишемической болезни сердца [6]. Эти данные позволяют рассматривать всех больных с СД в качестве группы лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Нарушения липидного обмена весьма часто встречаются у больных с СД, представляя собой установленный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В проведенном в Великобритании исследовании UKPDS, являвшемся наиболее крупным проспективным наблюдением больных с СД 2-го типа, приняло участие 4209 пациентов с впервые выявленным заболеванием, у которых исходно не было поражения сердца или сосудов. В результате наблюдения в течение в среднем 7,9 года установлено, что нарушения липидного обмена являются наиболее значимыми факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при СД [12]. Показано, что увеличение содержания холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 1 ммоль/л увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний на 57 %, а, напротив, уменьшение на 1 ммоль/л приводит к снижению указанного риска на 36 %; снижение содержания ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 0,1 ммоль/л приводит к возрастанию риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний на 15 %.

Исходя из этого, коррекция дислипидемии, прежде всего, снижение содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП, является одним из приоритетов как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД. В последние годы накоплено большое количество данных крупных многоцентровых интервенционных исследований, убедительно доказывающих эффективность интенсивной холестериноснижающей терапии в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [5, 10]. При этом следует отметить, что в настоящее время постоянно пересматриваются целевые значения уровня липидов в плазме крови в сторону их снижения. В наиболее крупном из исследований такого ряда – HPS, завершенном в 2002 г. и включавшем 5963 больных с СД, наблюдавшихся в течение 5 лет, было показано, что применение симвастатина в дозе 40 мг/сут предупреждало возникновение тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний у 70 из каждой тысячи леченных больных c СД в возрасте старше 40 лет [9]. При этом эффективность лечения оказалась независимой от исходного уровня ХС крови. Также показано положительное влияние статинов на состояние функции эндотелия, активность неспецифического воспаления. Принимая во внимание результаты имеющихся исследований, в качестве препаратов первого ряда для лечения дислипидемий у больных с СД необходимо использовать статины. Вместе с тем в исследовании DAIS были представлены данные о том, что назначение фенофибрата способствовало замедлению прогрессирования ангиографически определяемых поражений венечных сосудов у больных с СД [3]. В исследовании FIELD было выявлено также положительное влияние фибратов на риск развития микрососудистых осложнений СД [11]. Назначение фибратов показано в случаях дислипидемии с преимущественной гипертриглицеридемией. Таким образом, коррекция дислипидемии у больных с СД является обязательным компонентом комплексной терапии.

Целью работы было изучение влияния препаратов симвастатина и фенофибрата микронизированного на состояние липидного, углеводного обмена, уровень инсулина, показатели неспецифического воспаления, продукцию метаболитов оксида азота у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Обследованы 60 пациентов с СД 2-го типа, составивших три группы. Пациенты 1-й группы (n=20) получали симвастатин (зоста, «UVS Limited», Індія) в дозе 20 мг вечером в течение 6 нед, пациенты 2-й группы (n=20) применяли фенофибрат микронизированный (липикард, «UVS Limited») в дозе 200 мг вечером, пациентам 3-й группы (n=20) была назначена комбинация этих двух препаратов. Длительность лечения составила 6 нед. Препараты применяли на фоне стабильной сахароснижающей терапии.

В 1-ю группу были включены пациенты с преимущественным повышением содержания общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови, во 2-ю группу – больные с более выраженным повышением содержания триглицеридов и снижением уровня ХС ЛПВП в крови. В 3-ю группу вошли пациенты, у которых отмечалась смешанная дислипидемия с повышением содержания общего ХС, ЛПНП и триглицеридов.

Средний возраст пациентов 1-й группы составлял (59,04±1,70) года, длительность заболевания – (6,25±1,50) года, во 2-й группе – соответственно (62,10±1,23) и (7,12±1,40) года, в 3-й группе – соответственно (57,6±1,2) и (7,24±1,70) года. Данные представлены как среднее значение ± средняя ошибка (М±m).

Определяли уровень общего ХС, триглицеридов, ХС ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПВП натощак в крови ферментативным методом на автоматическом анализаторе «Cobas Mire» (Польша).

Уровень гликемии сыворотки определялся стандартным глюкозооксидазным методом.

Содержание инсулина в плазме крови определяли при помощи иммуноферментативного метода с использованием набора («DRG», Чехия). С целью оценки состояния чувствительности тканей к инсулину рассчитывали показатель НОМА (установленный маркер инсулинорезистентности) по формуле [4]:

Уровни печеночных трансаминаз – аланин- и аспартатаминотрансфераз (АЛТ и АСТ), фибриногена, С-реактивного протеина, щелочной фосфатазы – определяли ферментативным кинетическим методом («Биофарм», Украина).

Используя калибровочный график, с целью оценки продукции оксида азота определяли содержание в сыворотке крови продуктов его метаболизма – суммарных нитратов и нитритов – с помощью реактива Грисса спектрофотометрически на спектрофотометре «СФ-26» при d=540 нм с предварительной депротеинизацией и отработкой исследуемого образца [7].

Забор крови для последующего анализа проводили утром в состоянии натощак.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью стандартного пакета анализа данных «Microsoft Excel» на персональном компьютере «Pentium III». Вероятность различий показателей оценивали с применением теста Стьюдента для парных величин. Различия считали достоверными при P<0,05.

Динамика исследуемых показателей под влиянием лечения у пациентов, включенных в исследование, приведена в таблице.

Таблица. Динамика исследуемых показателей у пациентов с СД 2-го типа под влиянием лечения

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (P<0,05).

У пациентов всех трех групп отмечено повышение уровня гликемии натощак, что, вероятно, обусловлено усиленной продукцией глюкозы печенью вследствие инсулинорезистентности (индекс НОМА у пациентов всех трех групп превышал 4, что свидетельствует о наличии инсулинорезистентности [12]).

У пациентов 1-й группы, которые получали симвастатин в дозе 20 мг/сут, после проведенного курса лечения выраженность инсулинорезистентности уменьшилась, что проявлялось снижением уровня гликемии и инсулинемии натощак, а также уменьшением индекса НОМА на 37,5 %. Достоверно снижались по сравнению с исходными уровни общего ХС – на 15,0 %, ХС ЛПНП – на 9,0 %, ХС ЛПОНП – на 7,0 %, триглицеридов – на 25,0 %. При этом содержание ЛПВП не изменилось. Под влиянием терапии уменьшились показатели, отражающие активность генерализованного воспаления: содержание С-реактивного протеина в плазме крови – на 34,0 % от исходного уровня, а фибриногена – на 12,0 %. Показатель суммарного пула нитратов, нитритов не изменился.

У пациентов 2-й группы, принимавших фенофибрат микронизированный в дозе 200 мг вечером, также отмечали статистически достоверное снижение содержания триглицеридов в плазме крови (на 21,7 %) и увеличение уровня ХС ЛПВП (на 24,0 %) по сравнению с исходными показателями. Не обнаружено влияния данного препарата на показатели инсулинорезистентности и генерализованного воспаления.

Возросло количество суммарного пула нитратов и нитритов на 19,2 %, что может свидетельствовать об определенном улучшении продукции оксида азота и функции эндотелия под его влиянием.

Пациенты 3-й группы получали комбинацию симвастатина в дозе 20 мг/сут и фенофибрата в дозе 200 мг/сут. У пациентов данной группы отмечали снижение уровня щелочной фосфатазы на 17,5 % по сравнению с исходным уровнем. Индекс НОМА уменьшился на 36,8 %. Под влиянием проведенной комбинированной терапии было выявлено статистически достоверное уменьшение уровней общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, триглицеридов в плазме крови, возрастание содержания ХС ЛПВП. Уровень С-реактивного протеина уменьшился на 36,8 %, а фибриногена – на 12,3 %, что свидетельствует о снижении выраженности генерализованного воспаления.

Не зарегистрировано побочных действий на фоне приема изучаемых препаратов, как в режиме монотерапии, так и при комбинированном применении.

Таким образом, мы можем заключить, что проведенная липидоснижающая терапия исследуемыми препаратами способствовала определенному улучшению показателей липидного и углеводного обменов. При этом под влиянием симвастатина в большей степени отмечалось снижение в плазме крови уровней общего ХС и ХС ЛПНП, а при назначении фенофибрата – уменьшение содержания триглицеридов и возрастание уровня ХС ЛПВП, что соответствует данным литературы [3, 9, 11].

Интересными, на наш взгляд, представляются полученные данные о положительном влиянии исследуемых препаратов на показатели гликемии и состояние чувствительности тканей к инсулину. Отмеченное во всех трех группах снижение показателей гликемии под воздействием терапии, вероятно, может объясняться уменьшением выраженности инсулинорезистентности в результате назначения липидоснижающей терапии. Показатели инсулинорезистентности в большей степени снижались под влиянием симвастатина. Терапия данным препаратом приводила к уменьшению содержания в плазме крови маркеров неспецифического генерализованного воспаления (С-реактивного белка и фибриногена). Можно предположить, что симвастатин не только способствует нормализации показателей липидного обмена, но за счет наличия плейотропных эффектов способен положительно воздействовать и на ряд проявлений метаболического синдрома, таких как инсулинорезистентность и активация генерализованного воспаления. Вместе с тем, некоторое улучшение функции эндотелия отмечалось только при применении фенофибрата. Представляется возможным, что дозы препаратов, длительность терапии и количество включенных в исследование лиц не позволили выявить влияние симвастатина на состояние функции эндотелия, описанное ранее в ряде исследований.

Таким образом, результаты данного исследования позволяют утверждать о положительном влиянии симвастатина и фенофибрата на ряд показателей углеводного и липидного обмена, чувствительность тканей к инсулину и активность неспецифического генерализованного воспаления, что позволяет использовать данные препараты с целью коррекции дислипидемии и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных с СД.

1. Амосова Е.Н. Актуальные вопросы лечения больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3. – С. 12-19.

2. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. – К.: Здоровья, 1998. – 320 с.

3. DAIS Study Group. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 905-910.

4. Ferrannini E., Mari A. How to measure insulin sensivity // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16. – P. 895-906.

5. Goldberg R.B., Mellies M.J., Sacks F.M. for the CARE Investogators. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels. Subgroup analyses in the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Trial // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 2513-2519.

6. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 229-234.

7. Lyall F., Young A., Creer I.A. Nitric oxyde concentration is increased in the fetoplacental circulation in preeclampsia // American J. Obstetrics and Gynecology. – 1995. – Vol. 173 (Pt 1). – P. 714-718.

8. Marks J.B., Raskin P. Cardiovascular risk in diabetes // J. Diabetes Complications. – 2000. – Vol. 14. – P. 108-115.

9. MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7-22.

10. Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J. et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Diabetes Care. – 1997. – Vol. 20. – P. 614-620.

11. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1849-1861.

12. Turner R.C., Milns H., Neil H. et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23) // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 316. – P. 823-828.

13. Zimmet P., Alberti K., Shaw J. Global and social implications of the diabetic epidemic // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 782-787.

Поступила 08.01.2007 г.

Influence of simvastatin and fenofibrate on the parameters of carbohydrate and lipid metabolism, insulin sensitivity, inflammation markers in patients with type 2 diabetes mellitus

N.N. Gherdeva, T.Yu. Yuzvenko, G.V. Babina, A.G. Phakadze, B.N. Mankovsky

Dyslipidemia is a recognized risk factor of cardiovascular disease among patients with diabetes mellitus. The aim of this study was to investigate the influence of simvastatin and fenofibrate on the parameters of carbohydrate and lipid metabolism, insulin sensitivity, inflammation markers, nitric oxide production in patients with type 2 diabetes mellitus. Sixty patients with diabetes divided for 3 groups were studied. The first group of patients (n=20) received simvastatin 20 mg daily, the second group (n=20) was treated with fenofibrate 200 mg daily and the third group (n=20) was treated with combination of simvastatin and fenofibrate. The treatment lasted for 6 weeks. We found an improvement of the parameters of carbohydrate, lipid metabolism, insulin sensitivity, decrease of the plasma levels of inflammatory markers as the results of the use of hypolipidemic medications studied. These data advocate wider use of simvastatin and fenofibrate in the treatment of dyslipidemia in patients with diabetes mellitus.