Ефективність амлодипіну у зниженні систолічного артеріального тиску: відкрите оглядове дослідження

О.Й. Жарінов, О.Б. Децик, О.М. Рогуцька

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ

КЛЮЧОВІ СЛОВА: артеріальна гіпертензія, систолічний артеріальний тиск, амбулаторне лікування, амлодипін

Наслідком підвищення з віком рівня систолічного артеріального тиску (АТ) є прогресивне збільшення у популяції частки пацієнтів із систолічною артеріальною гіпертензією (АГ). У більшості осіб, які досягають старечого віку, реєструють підвищення систолічного АТ [8, 10]. За даними Фремінгемського дослідження, систолічна АГ (ізольована чи у поєднанні з діастолічною АГ), незалежно від віку, є потужним фактором ризику виникнення інсульту, серцевої недостатності та гострих форм ішемічної хвороби серця (ІХС) [7]. Користь зниження систолічного АТ для профілактики ускладнень АГ доведена у багатьох рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях і метааналізах [9]. У діючих міжнародних рекомендаціях спеціально звертають увагу на особливості антигіпертензивної терапії в пацієнтів з ізольованою систолічною АГ [5]. Незважаючи на це, контроль рівня систолічного АТ залишається незадовільним, причому значно гіршим, ніж діастолічного АТ [2]. Значною мірою це зумовлено недостатньою увагою лікарів і пацієнтів до контролю рівня систолічного АТ, а відтак – розривом між існуючими стандартами та практикою їх реального впровадження.

Існує гостра потреба у підвищенні якості амбулаторного лікування хворих із систолічною АГ, забезпеченні послідовності надання медичної допомоги на її різних рівнях – від кардіологів стаціонарів і поліклінік до лікарів загальної практики. Важливою «точкою відліку» в нашій країні може стати узагальнення власного досвіду антигіпертензивної терапії залежно від ступеня тяжкості АГ, супутніх захворювань, уражень органів-мішеней і факторів ризику. Зокрема, опубліковані два роки тому результати оглядового дослідження застосування амлодипіну в амбулаторному лікуванні АГ свідчили про недостатню увагу кардіологів поліклінік до проблеми підвищення систолічного АТ [1].

Метою дослідження була оцінка результатів застосування амлодипіну як засобу корекції підвищеного рівня систолічного артеріального тиску у понад 6000 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, визначення предикторів досягнення та недосягнення цільових рівнів артеріального тиску.

У відкрите неконтрольоване дослідження оглядового характеру включили 6014 пацієнтів з есенціальною гіпертензією і стійким підвищенням систолічного АТ понад 140 мм рт. ст. і/або діастолічного АТ понад 90 мм рт. ст. Серед них було 3576 жінок (59,46 %) і 2438 чоловіків (40,54 %). Медіана віку пацієнтів становила 60 років (нижній–верхній квартилі 53–72 роки, мінімум–максимум 26–94 роки). У 405 учасників дослідження діагностували есенціальну гіпертензію І стадії, у 4978 – ІІ стадії, у 557 – ІІІ стадії. У 4541 (75,51 %) пацієнта виявили гіпертензивну ангіопатію судин очного дна.

За рівнем АТ загалом пацієнти розподілилися так: підвищення АТ 1-го ступеня – 407 (6,77 %), 2-го ступеня – 2439 (40,55 %), 3-го ступеня – 3168 (52,68 %). Рівень систолічного АТ у 6 (0,1 %) пацієнтів був нормальним (ізольована діастолічна АГ), у 671 (11,16 %) – реєстрували підвищення систолічного АТ 1-го ступеня, у 2453 (40,79 %) – 2-го ступеня, у 2884 (47,95 %) – 3-го ступеня.

У 645 (10,72 %) пацієнтів зареєстровано ізольовану систолічну гіпертензію, у 5383 (89,18 %) – систоло-діастолічну, у 6 (0,10%) – ізольовану діастолічну АГ. Медіана віку пацієнтів у групі ізольованої систолічної гіпертензії становила 62 (53–72) роки, систоло-діастолічної гіпертензії – 60 (53–69) років; медіана тривалості захворювання становила відповідно 10 (5–15) і 10 (6–15) років. Серед пацієнтів з ізольованою систолічною АГ було 403 (62,48 %) жінки і 242 (37,52 %) чоловіки. Було виявлено зв’язок віку з вихідним рівнем систолічного АТ (r=0,19; p<0,01) і відсутність такого для рівня діастолічного АТ (r=-0,03; p=0,054).

У 3115 учасників дослідження діагностували хронічну ІХС із супутньою стенокардією напруження: у 55 – І функціонального класу (ФК) за класифікацією Канадської кардіологічної асоціації, у 2001 – ІІ ФК, у 546 – ІІІ ФК, у 18 – IV ФК. Крім того, 665 (11,06 %) пацієнтів раніше перенесли інфаркт міокарда. Серцева недостатність діагностована у 4097 пацієнтів: у 2365 – І стадії, у 1699 – ІІА або ІІБ стадії, у 33 – ІІІ стадії.

У 1102 (18,32 %) учасників дослідження відзначали цукровий діабет, у тому числі у 246 (4,09 %) – 1-го типу, у 856 (14,23 %) – 2-го типу. Значною була також поширеність інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Про куріння повідомив 1751 (29,12 %) пацієнт, у 3602 (59,89 %) пацієнтів відзначали гіперхолестеринемію. У 1355 (22,53 %) пацієнтів показник індексу маси тіла становив менше 25 кг/м2, у 2975 (49,47 %) – 25–30 кг/м2, у 1019 (16,94 %) – 30–35 кг/м2, у 322 (5,35 %) – понад 35 кг/м2; у 343 (5,70 %) пацієнтів даних про індекс маси тіла не було. Отже, у більшості учасників дослідження були ознаки високого або дуже високого додаткового ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, що потребувало «агресивної» антигіпертензивної терапії [5].

При вихідному дослідженні найчастіше пацієнти скаржилися на серцебиття – 2587 (43,02 %), головні болі – 3117 (51,83 %), почервоніння обличчя – 2363 (39,39 %). На момент включення в дослідження пацієнти не приймали антигіпертензивних засобів або отримували постійну антигіпертензивну терапію протягом останнього місяця. Рівень АТ вимірювали на лівій плечовій артерії тричі у положенні сидячи за методом Короткова з інтервалом між вимірюванням 3 хв. З огляду на загальноклінічне обстеження і застосування додаткових лабораторних та інструментальних методів дослідження усім пацієнтам здійснювали диференціальну діагностику із симптоматичними АГ. Крім того, оцінювали наявність уражень органів-мішеней і додаткових факторів ризику розвитку судинних ускладнень, зокрема цукрового діабету, реєстрували хронічну ІХС, післяінфарктний кардіосклероз та інші супутні захворювання. У дослідження не включали хворих з перенесеними протягом останнього місяця гострими коронарними синдромами, показаннями для госпіталізації, з огляду на гіпертензивний криз або будь-які інші причини, протипоказаннями до застосування амлодипіну, а також тих, які на момент включення в дослідження приймали дигідропіридинові антагоністи кальцію. Амлодипін (емлодин, «Еgis», Угорщина) призначали у початковій дозі 2,5 мг. За рішенням лікаря через 1 тиж доза препарату могла бути збільшена до 5 мг, через 2 тиж – до 10 мг. Крім того, за необхідності допускали вільне призначення антигіпертензивних засобів з інших фармакологічних груп. Оцінку результатів застосування амлодипіну як засобу монотерапії або комбінованої антигіпертензивної терапії з повторним триразовим вимірюванням АТ здійснювали через 4 тиж.

У базу даних вносили паспортні дані пацієнтів, інформацію щодо стадії АГ та її ускладнень, супутніх захворювань, результати вимірювання АТ до і через 4 тиж після призначення амлодипіну, дані щодо застосування інших антигіпертензивних засобів та побічних ефектів терапії.

Статистичну обробку матеріалів виконали за допомогою пакету прикладних програм Statistica for Windows 5.0. Оскільки групи були різні за чисельністю і розподіл більшості параметричних показників у них не відповідав закону нормальності (згідно з тестом Шапіро–Вілкса), то їх описували за медіаною (нижній–верхній квартилі) і порівнювали за допомогою непараметричного критерію Манна–Уїтні. Для порівняння якісних характеристик застосовували критерій c2. Взаємозв’язки між параметричними показниками встановлювали за допомогою кореляційного аналізу Пірсона. Результати вважали статистично достовірними при значеннях Р<0,05.

У дослідженні взяли участь 309 лікарів-кардіологів поліклінік із 26 міст України. Автори визначили ідею та протокол дослідження, структуру анкети, бази даних, здійснили аналіз та узагальнення отриманих результатів. Координація дослідження здійснювалася представництвом в Україні компанії «Еgis» (Угорщина), яке забезпечило лікарів досліджуваним препаратом, анкетами для внесення первинних даних та надало допомогу авторам у підготовці бази даних для статистичного аналізу.

Загальна характеристика результатів та переносності лікування. При вихідному обстеженні рівень систолічного АТ (медіана, квартилі) становив 175 (160–190) мм рт. ст., через 2 тиж – 150 (140–160) мм рт. ст., через 1 міс – 140 (130–150) мм рт. ст.; відповідні показники для діастолічного АТ становили 100 (90–105), 80 (80–95), 80 (80–90) мм рт. ст., частоти скорочень серця (ЧСС) – 78 (72–86), 76 (70–80), 72 (68–78) на 1 хв (рис. 1). Отже, проведене лікування супроводжувалося достовірним зниженням рівнів систолічного і діастолічного АТ за відсутності виражених змін ЧСС.

Рис. 1. Медіана систолічного і діастолічного АТ та частоти скорочень серця до початку, через 2 і 4 тиж лікування амлодипіном.

Цільових рівнів систолічного і діастолічного АТ досягнуто у 2184 (36,32 %) учасників дослідження, не досягнуто у 3830 (63,68 %) пацієнтів. Цільового систолічного АТ було досягнуто у 2426 (40,34 %), не досягнуто у 3588 (59,66 %) пацієнтів, діастолічного – відповідно у 4157 (69,12 %) і 1857 (30,88 %) пацієнтів. Вказані результати відображають достовірно менш часте досягнення цільових показників систолічного АТ, що свідчить про необхідність проведення більш агресивної терапії.

Середнє зниження АТ у пацієнтів з АГ 1-го ступеня становило 30,49/14,22 мм рт. ст., з АГ 2-го ступеня – 36,84/16,33 мм рт. ст., з АГ 3-го ступеня – 40,93/17,28 мм рт. ст. (рис. 2). Отже, ступінь зниження АТ зростав у міру зростання тяжкості захворювання. Саме цим можна пояснити зареєстроване більш відчутне зниження АТ у курців, пацієнтів з гіперхолестеринемією, гіпертензивною ангіопатією судин очного дна, а також із серцевою недостатністю. Водночас, ступінь зниження АТ не залежав від ФК стенокардії та перенесеного раніше інфаркту міокарда.

Рис. 2. Середнє зниження систолічного і діастолічного АТ залежно від вихідного ступеня підвищення АТ.

У більшості (близько 95 %) пацієнтів лікування амлодипіном характеризувалося доброю або дуже доброю переносністю за оцінкою пацієнта і лікаря. На фоні лікування найчастіше реєстрували такі побічні ефекти: пастозність або набряки нижніх кінцівок – у 138 (2,24 %) пацієнтів, тахікардію або відчуття серцебиття – у 79 (1,31 %), почервоніння обличчя – у 67 (1,11 %). Побічні ефекти зареєстровані менш ніж в 1 % пацієнтів: головний біль – у 28 пацієнтів, нудота – у 6, фібриляція або тріпотіння передсердь – у 2, слабкість – у 2, закрепи – у 2, екстрасистолія – у 1, свербіж – у 1, тяжкість в епігастральній ділянці – у 1, діарея – у 1, запаморочення – у 1. Загалом, небажані ефекти були зареєстровані на фоні терапії у 329 (5,47 %) пацієнтів. У 45 (0,75 %) хворих, з огляду на побічні ефекти, лікування припинили передчасно.

Предиктори досягнення цільових рівнів АТ. Передусім, можливість досягнення цільових рівнів АТ залежала від вихідного ступеня підвищення АТ. Цільового рівня систолічного АТ досягнуто у 361 (55,97 %) пацієнта з ізольованою систолічною гіпертензією і у 2059 (38,25 %) пацієнтів із систоло-діастолічною. Цільового рівня систолічного АТ досягнуто у 599 (89,27 %) пацієнтів з підвищенням систолічного АТ 1-го ступеня, у 1262 (51,45 %) – з підвищенням систолічного АТ 2-го ступеня, у 559 (19,38 %) – з підвищенням систолічного АТ 3-го ступеня. Цільового рівня систолічного АТ досягнуто у 800 (52,67 %) пацієнтів з підвищенням діастолічного АТ 1-го ступеня, у 997 (40,83 %) з підвищенням діастолічного АТ 2-го ступеня, у 268 (18,99 %) – з підвищенням діастолічного АТ 3-го ступеня. Отже, цільові рівні систолічного АТ тяжче досягалися у пацієнтів із супутнім підвищенням діастолічного АТ.

Важливим визначальним фактором ефективності лікування став також вік пацієнтів (табл. 1). Цільові показники систолічного і діастолічного АТ досягнуто у більшості пацієнтів молодого віку з есенціальною гіпертензією. Водночас, з віком зменшувалася частота досягнення цільових рівнів АТ, передусім – систолічного (рис. 3). Наведені результати, з одного боку, відображають зростання з віком тяжкості захворювання та підвищення рівня систолічного АТ, а з другого – свідчать про необхідність більш жорсткого контролю рівня АТ у пацієнтів старших вікових груп.

Таблиця 1. Досягнення цільових рівнів АТ (< 140/90 мм рт. ст.) залежно від віку

Рис. 3. Досягнення цільових рівнів систолічного і діастолічного АТ у різних вікових групах.

Були проаналізовані можливості досягнення цільових рівнів АТ залежно від факторів ризику та уражень органів-мішеней. Зокрема, цільових рівнів систолічного і діастолічного АТ було досягнуто відповідно у 82,67 і 88,61 % пацієнтів з гіпертонічною хворобою І стадії, у 38,34 і 68,65 % пацієнтів з гіпертонічною хворобою ІІ стадії, у 28,37 і 60,50 % пацієнтів з гіпертонічною хворобою ІІІ стадії; у 50,58 і 75,65 % пацієнтів без гіперхолестеринемії, у 33,62 і 65,04 % пацієнтів з гіперхолестеринемією; у некурців ці показники становили відповідно 39,85 і 68,49 %, у курців – 41,87 і 71,25 %; у пацієнтів без гіпертензивної ангіопатії – 55,14 і 77,91 %, з гіпертензивною ангіопатією – 35,66 і 66,52 %. Отримані дані свідчать про важливість гіперхолестеринемії та уражень органів-мішеней як факторів, які знижують ймовірність досягнення адекватного ефекту антигіпертензивної терапії. Водночас, більш часте досягнення цільових рівнів АТ у курців можна пояснити відомим «парадоксом курців», зумовленим імовірним впливом віку та інших факторів, які впливають на ефективність засобів зниження АТ.

Цільових рівнів систолічного і діастолічного АТ було досягнуто відповідно у 47,49 і 75,41 % пацієнтів з індексом маси тіла менше 25 кг/м2, у 39,22 і 70,25 % пацієнтів з індексом маси тіла 25–30 кг/м2, у 34,55 і 63,20 % пацієнтів з індексом маси тіла більше 30 кг/м2 (рис. 4). Вказані результати свідчать про те, що збільшення маси тіла пацієнтів також асоціювалося із зниженням ймовірності досягнення цільових рівнів АТ. Цільових рівнів систолічного і діастолічного АТ було досягнуто відповідно у 109 (44,31 %) і 169 (68,70 %) пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, 282 (32,9 %) і 594 (69,39 %) пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Отже, наявність цукрового діабету 2-го типу істотно знижувало можливість досягнення цільових рівнів систолічного АТ. Цю особливість можна пояснити більшим ступенем вихідного підвищення АТ і більш старшим віком пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Досягнення цільових рівнів АТ не залежало від статі пацієнтів. Зокрема, цільових рівнів систолічного і діастолічного АТ було досягнуто відповідно у 1449 (40,66 %) і 2482 (69,64 %) жінок і у 977 (40,12 %) і 1675 (68,79 %) чоловіків.

Рис. 4. Досягнення цільових рівнів АТ залежно від індексу маси тіла.

Таблиця 2. Досягнення цільових рівнів АТ у пацієнтів з різним вихідним ступенем підвищення АТ залежно від дози амлодипіну

Примітка. * Від кількості пацієнтів з певним вихідним ступенем підвищення АТ.

Дози амлодипіну та його поєднання з іншими антигіпертензивними засобами. У 630 (10,48 %) пацієнтів вихідна доза амлодипіну становила 2,5 мг, у 3151 (52,39 %) – 5 мг, у 356 (5,92 %) – 10 мг; середня доза – (3,79±1,94) мг; у 630 (10,48 %) пацієнтів кінцева доза амлодипіну становила 2,5 мг, у 3151 (52,39 %) – 5 мг, у 2233 (37,13 %) – 10 мг; у середньому (6,60±2,73) мг. Отже, незважаючи на часте недосягнення цільових рівнів АТ та добру переносність терапії, майже у 2/3 пацієнтів не було досягнуто максимальної рекомендованої дози амлодипіну. У 382 (15,75 %) пацієнтів з досягнутими цільовими рівнями систолічного АТ, кінцева доза амлодипіну становила 2,5 мг, у 1392 (57,38 %) – 5 мг, у 652 (26,87 %) – 10 мг.

Цільових рівнів АТ було досягнуто у 90,98 % пацієнтів з підвищенням АТ 1-го ступеня, у яких кінцева доза амлодипіну становила 2,5 мг, у 83,91 % пацієнтів, у яких кінцева доза амлодипіну становила 5 мг, у 85,71 % пацієнтів, у яких кінцева доза амлодипіну становила 10 мг. У пацієнтів з підвищенням АТ 2-го ступеня ці показники становили відповідно 60,51, 50,49 і 52,27 %, з підвищенням АТ 3-го ступеня – 28,33, 19,93 і 14,85 %. Очевидно, що ймовірність досягнення цільових показників АТ, незалежно від дози, зменшувалася у міру підвищення ступеня тяжкості АГ. Водночас, відсутність залежності дози препарату від рівня АТ можна пояснити частим поєднанням амлодипіну в різних дозах з іншими антигіпертензивними засобами. Через 1 міс від початку лікування найчастіше застосовувалися інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту – у 9,99 % пацієнтів, b-адреноблокатори – у 9,76 %, діуретики – у 6,20 %, фіксовані комбінації – у 3,29 %. Антигіпертензивні засоби інших груп застосовували менш ніж 0,5 % пацієнтів.

Порівняно з нашим попереднім дослідженням [1] здійснений огляд клінічної практики характеризувався нижчим відсотком пацієнтів, у яких досягнуто цільових рівнів АТ. Такий результат можна пояснити вищими вихідними рівнями систолічного АТ, у свою чергу, зумовленими орієнтацією лікарів на включення саме пацієнтів із систолічною АГ. Крім того, контроль АТ ускладнювався через значну поширеність факторів ризику, таких як гіперхолестеринемія, ожиріння та цукровий діабет. Водночас, привернув увагу досить висока ефективність лікування пацієнтів з ізольованою систолічною АГ. Зберігалася позитивна тенденція до переважного застосування сучасних антигіпертензивних засобів першого вибору. Втім, низькою виявилася частота використання фіксованих комбінацій, рекомендованих пацієнтам з помірною і тяжкою АГ від самого початку лікування [5].

Отримані дані підтверджують можливість ефективного застосування амлодипіну в монотерапії і комбінованій терапії для зниження систолічного АТ у різних категорій пацієнтів та доцільність індивідуалізованого підбору дози препарату, починаючи з 2,5 мг. Вони узгоджуються з результатами мегадосліджень ALLHAT ,VALUE і ASCOT-BPLA, які свідчать про ефективність амлодипіну у зниженні рівня серцево-судинного ризику, «універсальність» антигіпертензивної дії препарату, метаболічну нейтральність та добру переносність терапії [3, 4, 6]. Логічно припустити, що можливості терапії амлодипіном були використані не повністю, оскільки досягнута доза препарату становила лише близько 2/3 максимальної рекомендованої дози, тоді як небажані події були зареєстровані лише в 5,47 % пацієнтів.

Інтерпретувати результати дослідження слід з огляду на його певні обмеження. Зокрема, обстеження хворих не включало добового моніторування АТ та методів, необхідних для верифікації діагнозу ІХС. Протокол дослідження включав реєстрацію стадії АГ, але не передбачав уточнення поширеності гіпертрофії лівого шлуночка, нефропатії та гіпертензивного ураження судин. Відкритий характер дослідження та можливість вільного застосування інших антигіпертензивних засобів не дозволяє порівняти результати терапії амлодипіном та його комбінаціями з іншими препаратами. Водночас, великий розмір обстеженої вибірки, її демографічні характеристики та показники поширеності факторів ризику дозволяють вважати дослідження репрезентативним для реальної практики лікування АГ лікарями-кардіологами в поліклініках.

Проведене оглядове дослідження свідчить на користь зниження систолічного АТ за допомогою амлодипіну в поєднанні з іншими сучасними антигіпертензивними засобами в амбулаторних умовах. Досягнення цільових рівнів АТ протягом 4 тиж. залежало від віку пацієнтів, стадії та ступеня підвищення АТ, а також наявності стандартних факторів ризику: гіперхолестеринемії, ожиріння та цукрового діабету. Контроль рівня систолічного АТ погіршувався за наявності супутнього підвищення діастолічного АТ.

1. Жарінов О.Й., Децик О.Б., Рогуцька О.М. Ефективність застосування амлодипіну в амбулаторному лікуванні есенціальної гіпертензії: відкрите оглядове дослідження // Укр. кардiол. журн. – 2005. – № 3. – С. 83-89.

2. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии // Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Либідь, 2002. – 504 с.

3. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // J. Amer. Med. Assoc. – 2002. – Vol. 288. – P. 2981-2997.

4. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R., for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 895-906.

5. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.

6. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 2022-2031.

7. Kannel W.B. Elevated systolic blood pressure as a cardiovascular risk factor // Amer. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 85. – P. 251-255.

8. Kaplan N.M. Clinical hypertension. – 7th ed. – Baltimore: Williams & Wilkins, 1998. – 638 p.

9. Staessen J.A., Wang J.-G., Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1305-1315.

10. Vasan R.S., Beiser A., Seshadri S. et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: The Framingham Heart Study // J. Amer. Med. Assoc. – 2002. – Vol. 287. – P. 1003-1010.

Надійшла 20.02.2007 р.

О.J. Zharinov, О.B. Detsyk, О.M. Roguts’ka