КЛЮЧОВІ СЛОВА: артеріальна гіпертензія, фактор некрозу пухлин a, С-реактивний білок, b-адреноблокатори, діуретики

Останнім часом одержано дані, що не виключають можливості залучення запальних механізмів до патофізіологічних станів, які традиційно не пов’язані з імунологічно cпричиненим запаленням. До таких станів належать дилатаційна та гіпертрофічна кардіоміопатія, хронічна серцева недостатність (ХСН) та артеріальна гіпертензія (АГ). Роль цитокінів при зазначених захворюваннях досліджувалася неодноразово [2, 15, 23, 24]. Фактор некрозу пухлин a (ФНП-a) – прозапальний цитокін, який має здатність моделювати структуру та функцію серця через ряд механізмів, результатом яких є гіпертрофія, фіброз міокарда, прогресування дисфункції лівого шлуночка (ЛШ), набряк легенів та кардіоміопатія [3, 5, 13, 19].

Увага науковців до одного з маркерів системного запалення – С-реактивного білка (СРБ) – зумовлена доведенням у багатьох проспективних епідеміологічних дослідженнях ролі високого рівня СРБ як предиктора розвитку інфаркту міокарда, стабільної стенокардії, церебрального інсульту, раптової коронарної смерті та захворювань периферійних судин [1, 8, 9, 14, 18, 20]. Більше того, виявлено, що СРБ може бути не тільки маркером, а й індуктором розвитку атеросклеротичного ураження судин [12, 22]. Припускають, що СРБ може бути незалежним фактором ризику есенціальної гіпертензії [4, 6].

Розуміння патофізіологічних механізмів розвитку серцевої дисфункції під впливом прозапальних цитокінів зумовило виникнення нових терапевтичних стратегій. Специфічна антицитокінова корекція при серцевій дисфункції на сучасному етапі не виправдала сподівань дослідників. У 2001 р. два великих багатоцентрових, рандомізованих, подвійних сліпих та плацебо-контрольованих клінічних випробувань етанерсепту: RENAISSANCE (Randomized Etanercept North America Strategy to Study Antagonist of Cytokine) та RECOVER (Research into Enbrel: CytokineAntagonist in Ventricular Dysfunction) були зупинені виробником унаслідок “відсутності доказів ефективності”. У жовтні 2001 р. зупинено клінічне випробування інфліксимабу ATTACH (Anti-TNF-a Therapy Against CHF) унаслідок зростання смертності та частоти госпіталізацій з приводу погіршення перебігу ХСН [7]. Однак результати цих досліджень зовсім не виключають патогенетичної ролі прозапальних цитокінів у розвитку серцевої дисфункції, і пошук нових підходів як до специфічної, так і до неспецифічної терапії, спрямованої на зниження вмісту ФНП-a, продовжується. Більш перспективним, на наш погляд, є вивчення впливу сучасних антигіпертензивних препаратів, які застосовуються у повсякденній практиці, на імунозапальний каскад.

Ефективність впливу терапії бета-адреноблокаторами (ББ) на активність цитокінів вивчалася в експериментальних та в деяких клінічних дослідженнях [11, 16, 17]. Свідчень щодо впливу діуретиків на рівні ФНП-a та СРБ у хворих на АГ практично немає.

Метою нашого дослідження було вивчення вмісту фактора некрозу пухлини a і С-реактивного білка у плазмі крові пацієнтів з артеріальною гіпертензією під впливом комбінації b-адреноблокатора і діуретика.

Матеріал і методи

На підставі комплексного клінічного обстеження 35 хворих верифікацію діагнозу АГ проведено згідно з критеріями, рекомендованими Українським товариством кардіологів (2004) та Європейським товариством з артеріальної гіпертензії / Європейським товариством з кардіології (2003) [10].

Рівні ФНП-a і СРП у плазмі крові хворих на АГ визначали за допомогою тест-систем (“Укрмедсервіс”, Україна). Згідно з методикою, у здорових осіб вміст ФНП-a – 0 пг/мл чи в близьких до нього значеннях, рівень СРБ – не перевищує 5 мг/л.

Ультразвукове дослідження серця проводили на медичному автоматизованому діагностичному комплексі “Radmir” (модель “ТИ628А”, Росія) у М- і В-режимах за загальноприйнятою методикою. Масу міокарда лівого шлуночка (ММ ЛШ) у нашому дослідженні обчислено за формулою Penn Convention.

У дослідження не включали пацієнтів із вторинною АГ, супутньою онкопатологією, гострими та хронічними запальними захворюваннями та цукровим діабетом.

Обстеженим хворим було призначено комбінацію ББ і діуретика (бісопролол у дозі (6,14±0,36) мг/доб та індапамід у дозі 2,5 мг/доб). Клініко-гемодинамічну ефективність лікування оцінювали через 3 міс.

Статистичну обробку отриманих даних проведено стандартними методами варіаційної статистики з використанням пакета статистичних програм “Statistica 6.0”. Результати наведено як M±m, де М – середнє значення показника, m – стандартна похибка. Достовірність розбіжностей між показниками визначали за допомогою парного t-критерію Стьюдента, критерію c2 та парного критерію Вілкоксона.

Результати та їх обговорення

Середній вік обстежених пацієнтів становив (50,94±1,92) року, тривалість АГ – (8,19±1,29) року. Зміни показників периферійної гемодинаміки та рівнів ФНП-a і СРБ у плазмі крові під впливом лікування комбінацією ББ і діуретика наведено в табл. 1.

Таблиця 1 Зміни рівнів маркерів запалення в плазмі крові та гемодинамічних показників у хворих на АГ під впливом лікування комбінацією бісопрололу та індапаміду

Примітка. САТ – систолічний артеріальний тиск; ДАТ – діастолічний артеріальний тиск; ЧСС – частота скорочень серця.

Встановлено достовірне зниження рівнів САТ, ДАТ, ЧСС (P<0,05 в усіх випадках за Стьюдентом). Вміст ФНП-a зменшився практично вдвічі (P=0,002 за Вілкоксоном) порівняно з вихідними показниками (див. табл. 1).

Отримані результати підтверджують дані експериментальних досліджень щодо зростання міокардіальної експресії низки цитокінів під впливом адренергічної активації. Разом з тим, відзначено, що b-адренергічна блокада метопрололом знижує міокардіальну експресію генів ФНП-a та інтерлейкіну (ІЛ)-1b [20]. З’ясовано, що ізопротеренол пригнічує продукцію та викид ФНП-a в ізольованих серцях щурів [16] та ЛПС-стимульоване утворення цитокіна у міокарді людини [21].

Ефективність терапії ББ вивчалася і в деяких клінічних дослідженнях. В одному з них у 32 пацієнтів з дилатаційною кардіоміопатією (II–III класу за NYHA) встановлено зниження рівня циркулюючих ФНП-a та ІЛ-10 через 12 тиж лікування ББ [17]. В іншому дослідженні (MERIT-HF), що включало 81 хворого на ХСН виявили тимчасові зміни рівня розчинних рецепторів ІЛ-2 під впливом тривалого лікування метопрололом [11].

Таким чином, нами з’ясовано, що комбінація бісопрололу та індапаміду має властивість знижувати циркулюючий рівень ФНП-a у пацієнтів з АГ і, крім того, статистично достовірно (P=0,0005 за Стьюдентом) зменшувати вміст СРБ у плазмі крові.

На момент включення у дослідження у 17 ((48,57±8,00) %) пацієнтів визначено підвищений рівень СРБ. Подібні дані отримано в попередніх дослідженнях, в яких припускають прогностичне значення СРБ на підставі визначення зростання його вмісту при АГ [3, 4, 25]. Після закінчення строку спостереження частота виявлення підвищеного значення СРБ достовірно знизилася до (20±7) % (Р=0,012 згідно з критерієм c2): підвищений рівень СРБ у плазмі крові виявлено лише у 7 пацієнтів, тобто у 10 осіб відзначено нормалізацію цього показника під впливом лікування.

Ми проаналізували ехокардіографічні показники внутрішньосерцевої гемодинаміки та активність дистанційних маркерів запалення у 23 пацієнтів з АГ під впливом терапії ББ і діуретиком (табл. 2).

Таблиця 2 Динаміка показників кардіогемодинаміки за даними ехокардіографії у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом лікування комбінацією бісопрололу та індапаміду

Примітка. ІММ ЛШ – індекс маси міокарда лівого шлуночка; ІКДО – індекс кінцево-діастолічного об’єму; ІКСО – індекс кінцево-систолічного об’єму; УІ – ударний індекс; СІ – серцевий індекс; ФВ ЛШ – фракція викиду лівого шлуночка.

Виявлено незначне, проте статистично достовірне, зменшення ехокардіографічних показників – Р=0,0002 для ММ ЛШ і P=0,006 для ІММ ЛШ за Стьюдентом в обох випадках. Показники об’єму ЛШ наприкінці періоду спостереження були меншими порівняно з вихідними: ІКДО – P=0,03; ІКСО – P=0,002; УІ – P=0,002; СІ – P=0,0005 за Стьюдентом в усіх випадках. Встановлено тенденцію до зростання величини ФВ, але це підвищення виявилося статистично недостовірним (P=0,09 за Стьюдентом).

На підставі численних експериментальних та клінічних досліджень можливість зворотного розвитку гіпертрофії міокарда ЛШ вже не викликає жодних сумнівів. Всі основні групи антигіпертензивних препаратів можуть зменшувати ММ ЛШ: зокрема ББ – за рахунок зменшення товщини стінок ЛШ; діуретики – переважно за рахунок зменшення об’єму ЛШ. Індапамід – тіазидоподібний діуретик з вазодилатуючими властивостями – може сприяти зменшенню як порожнини, так і товщини стінок ЛШ [10].

Розвиток гіпертрофії ЛШ у хворих на АГ залежить не лише від тяжкості та тривалості захворювання, а й від низки інших факторів, зокрема від активності прозапальних цитокінів. Серед патофізіологічних ефектів ФНП-a відзначено його здатність викликати гіпертрофію кардіоміоцитів та кардіофіброз, які є причинами збільшення ММ ЛШ [5, 15, 23]. Тому виявлене в нашому дослідженні зменшення вмісту ФНП-a (P=0,002 за Вілкоксоном), можливо, є однією з причин, що приводять до регресу ГЛШ. Таким чином, призначення комбінації ББ і діуретика на фоні зниження рівнів артеріального тиску, СРБ (Р=0,007 за Стьюдентом) викликає зменшення ММ ЛШ, можливо, шляхом нівеляції негативного впливу ФНП-a на міокард у пацієнтів з АГ.

Таким чином, підвищення рівнів фактора некрозу пухлини a та С-реактивного білка має несприятливе прогностичне значення щодо прогресування артеріальної гіпертензії. Застосування комбінації b1-селективного b-адреноблокатора – бісопрололу та тіазидоподібного діуретика – індапаміду має не тільки достатній антигіпертензивний ефект, сприяє регресу гіпертрофії міокарда та покращує систолічну функцію лівого шлуночка, а й може викликати зниження вмісту в плазмі крові фактора некрозу пухлини a та С-реактивного білка у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Література

1. Albert M.A., Ridker P.M. C-reactive protein as a risk predictor: do race/ethnicity and gender make a difference? // Circulation. – 2006. – № 114. – P. 67-74.
2. Azra M., Feely J. Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension // Hypertension. – 2005. – № 46. – P. 1118-1122.
3. Bautista L.E, Lopez-Jaramillo P., Vera L.M. et al. Is C-reactive protein an independent risk factor for essential hypertension? // J. Hypertension. – 2001. – №19. – P.857–861.
4. Bautista L.E., Veram L.M., Arenas I.A., Gamarra G. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-a) and essential hypertension // J. Hum. Hypertension. – 2005. – № 19. – Р. 149-154.
5. Blankenberg S., Yusuf S. The inflammatory hypothesis: any progress in risk stratification and therapeutic targets? // Circulation. – 2006. – № 114. – P. 1557-1560
6. Chae C.U., Lee R.T., Rifai N., Ridker P.M. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men // Hypertension. – 2001. – № 38. – P. 399-403.
7. Coletta A.P., Clark A.L., Banarjee P., Cleland J.G. Clinical trials update: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) and ATTACH // Eur. J. Heart Fail. – 2002. – Vol. 4, № 4. – P. 559-561.
8. Danesh J., Wheeler J.G. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // NEJM. – 2004. – Vol. 350, № 14. – P. 1387-1397.
9. Griselli M., Herbert J., Hutchinson W.L. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction // J. Exp. Med. – 1999. – Vol. 190, № 12. – P. 1733-1740.
10. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
11. Gulestad L., Ueland T., Brunsvig A. et al. Effect of metoprolol on cytokine levels in chronic heart failure – a substudy in the Metoprolol Controlled-Release Randomised Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF) // Amer. Heart J. – 2001. – № 141. – P. 418-421.
12. Hashimoto H., Kitagawa K., Hougaku H. et al. Relationship between C-reactive protein and progression of early carotid atherosclerosis in hypertensive subjects // Stroke. – 2004. – № 35. – P. 1625-1630.
13. Hong S., Nelesen R.A., Krohn P.L. et al. The association of social status and blood pressure with markers of vascular inflammation // Psychosom. Med. – 2006. – № 68. – P. 517-523.
14. Lloyd-Jones D.M., Liu K., Tian L., Greenland P. Narrative review: assessment of C-reactive protein in risk prediction for cardiovascular disease // Ann. Intern. Med. – 2006. – № 145. – P. 35-42.
15. Mehra V.C., Ramgolam V.S., Bender J.R. Cytokines and cardiovascular disease // J. Leukoc. Biol. – 2005. – № 78. – P. 805-818.
16. Newman W.H., Castresana M.R., Webb J.G. et al. Stimulation of beta-adrenergic receptors inhibits the release of tumor necrosis factor-alpha from isolated rat heart // Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 28, № 11. – P. 3593-3598.
17. Ohtsuka T., Hamada M., Hiasa G. et al. Effect of beta-blockers on circulating levels of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 37. – P. 12-17.
18. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. – 2000. – № 102. – P. 2165-2168.
19. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for disease control and prevention and the American Heart Association // Circulation. – 2003. – № 107. – P. 499-511.
20. Prabhu S.D., Chandrasekar B., Murray D.R., Freeman G.L. b-adrenergic blockade in developing heart failure. Effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling // Circulation. – 2000. – № 101. – P. 2103-2109.
21. Smart K.R., Warejcka N., Castresana M.R. et al. Isoproterenol inhibits bacterial lipopolysaccharide-stimulated release of tumor necrosis factor-alpha from human heart tissue // Amer. Surg. – 2000. – Vol. 66, № 10. – P.947-951.
22. Smith D.G., Timpson N., Lawlor D.A. C-reactive protein and cardiovascular disease risk: still an unknown quantity? // Ann. Intern. Med. – 2006. – № 145. – P. 70-72.
23. Tabet J.Y., Lopes M.E., Champagne S. et al. Inflammation, cytokines and anti-inflammatory therapies in heart failure // Arch. Mal. Coeur. – 2002. – № 95. – P. 204-212.
24. Vasan R.S. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations // Circulation. – 2006. – № 113. – P. 2335-2362.
25. Yeh E.T., Willerson J.T. Coming of age of C-reactive protein: using inflammation markers in cardiology // Circulation. – 2003. – № 107. – P. 370–371.

Influence of combination beta-adrenoblocker and diuretic on tumor necrosis factor a and C-reactive protein levels in patients with arterial hypertension

T.V. Ashcheulova, O.M. Kovalyova

The aim of the study was to investigate the effects b1-selective beta-adrenoblocker bisoprolol and thiazide-like diuretic indapamide combination on tumor necrosis factor-a (TNF-a) and C-reactive protein (CRP) levels in patients with arterial hypertension (AH). Plasma TNF-aand CRP levels were measured at baseline and after 3 months of treatment in 35 hypertensive patients. Left ventricular myocardial mass and function have been examined by M- and B-mode echocardiography. The study showed elevated CRP ((5,86±0,61) mg/l) and TNF-a ((42,00±11,91) pg/ml) levels in hypertensive patients that have unfavorable influence on AH progression. Bisoprolol ((6,14±0,36) mg daily) and indapamide (2,5 mg daily) not only caused sufficient antihypertensive effect, promoted regression of left ventricular myocardium hypertrophy and favored systolic function, but also significantly reduced TNF-a (P=0,0006) and CRP (P=0,0005) in patients with AH.