КЛЮЧОВІ СЛОВА: ішемічна хвороба серця, атеросклероз, патогенез, запалення, оксидантний стрес, модифікація ліпопротеїнів

Проблема патогенезу атеросклерозу та ішемічної хвороби серця (ІХС) залишається і сьогодні ще далекою від остаточного розв’язання. Незважаючи на те, що провідне значення ліпідного фактора в атерогенезі ніким не заперечується, не викликає також сумнівів патогенетична роль інших факторів неліпідної природи, до яких належать системне запалення, активація вільнорадикальних реакцій, розвиток інсулінорезистентності (ІР) та порушення обміну глюкози, модифікація ліпопротеїнів (ЛП) крові. Крім того, немає достатнього розуміння природи ліпідного фактора, проатерогенного значення гіперхолестеринемії (ГХЕ), гіпертригліцеридемії (ГТЕ), вільних жирних кислот (ВЖК), циркулюючих у крові. Залишаються гіпотетичними також роль у патогенезі атеросклерозу надлишкового вживання аліментарних ліпідів, механізми їх проатерогенної дії.

Більшість досліджень, в яких питання патогенезу атеросклерозу з’ясовуються у клінічних умовах, присвячено ізольованому визначенню ролі окремих факторів. У зв’язку з цим автори, в дослідженнях яких були встановлені значні зміни вмісту та спектра ЛП у хворих на ІХС, розглядали ці порушення як первинні і провідні. В інших роботах в аналогічних умовах встановлено ознаки різкої активації системного запалення та вільнорадикальних реакцій, і саме ці фактори розглядали як найважливіші в атерогенезі [16, 20]. Крім того, порушення обміну глюкози, розвиток гіперглікемії, гіперінсулінемії в умовах ІР, метаболічного синдрому (МС) та цукрового діабету (ЦД) з достатньою підставою віднесені до найголовніших причин атеросклеротичного ураження судинної системи [11, 15].

У той же час не можна відкидати, що ці зміни патогенетично пов’язані між собою, і тому не окремі фактори, а саме їх поєднання лежить в основі атерогенезу та розвитку ІХС. Для вирішення цього питання ми провели комплексне дослідження характерута вираженості системних зрушень з визначенням змін метаболізму ліпідів та ЛП крові, глюкози, чутливості до інсуліну, активності системного запалення та оксидантного стресу, проатерогенної модифікації ЛП крові. В дослідження були включені 42 хворих на ІХС через 13–14 днів після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ), які перебували на лікуванні у відділенні гострого інфаркту міокарда та відновлювального лікування Національного наукового центру “Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска” АМН України. Показники системного метаболізму, активності запалення та оксидантного стресу, чутливості до інсуліну, атерогенного потенціалу плазми визначали з використанням методичних підходів, які були наведені в раніше опублікованих роботах [2, 3]. Чутливість до інсуліну визначали за допомогою підшкірного інсулінового тесту (ПІТ), толерантність до аліментарних ліпідів оцінювали за допомогою ліпідного навантаження, яке полягало у вживанні 75 г вершкового масла натще. З урахуванням тяжкості стану хворих навантаження мало помірний характер і становило тільки 30 % від стандартного [1]. Як контроль використовували результати ліпідного навантаження 10 нормальних здорових досліджених віком у середньому (24,3±1,6) року.

Системність метаболічних порушень, активності запалення та оксидантного стресу, проатерогенної модифікації ліпопротеїнів крові у хворих на ІХС

Результати проведеного дослідження свідчать про те, що зміни метаболізму у досліджених хворих на ІХС не обмежуються порушеннями обміну ліпідів та ЛП крові і мають системний характер. Більше того, порушення обміну ЛП, які традиційно вважають провідними в атерогенезі, були кількісно незначними і недостовірними. Так, вміст загального холестерину (ХС) в крові становив у середньому(4,88±0,14) ммоль/л і був практично в межах норми. Він перевищив рівень 5,2 ммоль/л тільки у 26 (42 %) із 62 досліджених, а виражена ГХЕ (рівень ХС більше 6,0 ммоль/л) була відзначена тільки у 11 (17 %) хворих. Аналогічно рівень ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) становив у середньому (2,70±0,14) ммоль/л і достовірно не перевищив рівня, встановленого у контрольних досліджених. Помірне підвищення рівня ХС ЛПНЩ (більше 3,0 ммоль/л) спостерігали у 26 (42 %) хворих, значне (більше 4,0 ммоль/л) – у 9 (14 %) хворих.

У той же час практично у всіх досліджених хворих спостерігали достовірне і значне зростання вмісту в крові тригліцеридів (ТГ) і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Рівень ТГ був підвищений у середньому на 131 % (до лікування – (1,99±0,10) ммоль/л, у контролі – (0,85±0,06) ммоль/л, P<0,001), рівень ХС ЛПДНЩ – на 134 % (до лікування – (0,89±0,05) ммоль/л, у контрольних досліджених – (0,38±0,03) ммоль/л, P<0,001). Ці зміни поєднувалися із суттєвим і статистично достовірним зменшенням (на 55 %) вмісту в крові ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) (до лікування – (1,07±0,04), у групі контролю – (1,66±0,07) ммоль/л, P<0,01). Інтегральним показником проатерогенних змін спектра ЛП крові був коефіцієнт атерогенності (КА): його величина зросла на 100 % з (1,85±0,11) в контролі до (3,70±0,26) ум. од. у досліджених хворих (P<0,01). Зміни вмісту і спектра ЛП крові поєднувалися із закономірним підвищенням рівня в ній вільних жирних кислот (ВЖК) на 39 % (з (0,31±0,02) до (0,43±0,02) ммоль/л, P<0,01).

Про системний характер порушень метаболізму у хворих свідчили виражені порушення обміну глюкози, розвиток ІР, системного запалення, активація перекисних процесів. Ці зміни достовірно поєднувалися із зростанням атерогенних та імуногенних властивостей ЛП крові. Результати ПІТ свідчили про суттєве зниження чутливості до інсуліну. Рівень глюкози в крові через 60 хв після введення інсуліну знизився на 11 % (з (4,62±0,10) до (4,09±0,17) ммоль/л, P<0,01), тоді як в контролі реакція досягала в середньому 30 %. Це означає, що системна чутливість до інсуліну, яка пов’язана, перш за все, з чутливістю до інсуліну скелетних м’язів, у досліджених хворих була зниженою на 63 % відносно нормального значення.

Крім того, зменшення вмісту ТГ у крові через 60 хв після введення інсуліну, яке відображало здатність інсуліну пригнічувати синтез та вивільнення гепатоцитами ЛПДНЩ, становило тільки 14 % (з (2,14±0,11) до (1,84±0,09) ммоль/л, P<0,05), тоді як у нормі – 30 %. Таким чином, чутливість гепатоцитівдо інсуліну у хворих досягала тільки 47 % нормальної. Проте ІР мала у них компенсований характер, і рівень глюкози в крові залишався в межах нормальних величин. У той же час, вміст у крові глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) був значно збільшений (на 273 %) і становив (5,48±0,23) мкмоль фруктози/1 г Hb порівняно з нормою ((1,47±0,06) мкмоль фруктози/1 г Hb, P<0,001).

Про наявність високої активності системного запалення свідчило різке зростання вмісту C-реактивного протеїну (СРП) в крові, який досягав у середньому (14,90±1,53) мг/л і перевищив норму (1,80±0,12 мг/л) на 727 % (P<0,001). По високу активність системного запалення свідчило також різке зростання активності моноцитів, що проявлялось зростанням вмісту в них малонового діальдегіду (МДА) на 372 % (до (4,77±0,25) мкмоль/мг білка, контрольний рівень – (1,01±0,07) мкмоль/мг білка, P<0,001).

Активація системного запалення супроводжувалася розвитком оксидантного стресу та підвищенням інтенсивності вільнорадикальних реакцій у крові. Внаслідок цього вміст у ній МДА збільшився на 435 % (до (4,76±0,20) мкмоль/л, контрольна величина – (0,89±0,07) мкмоль/л, P<0,001), а активність каталази зменшилася на 44 % (до (5,75±0,11) мккат/л, контрольна величина – (10,11±0,72) мккат/л, P<0,01). Активації вільнорадикальних процесів у крові сприяло зростання активності ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), рівень якого досягав (20,95±3,87) мкмоль·хв-1·л-1 і перевищував величину, отриману у контрольних досліджених ((15,1±1,2) мкмоль·хв-1·л-1), на 40 % (P<0,02). Паралельно з цим відзначено зростання атерогенних та імуногенних властивостей ЛП плазми. Так, вміст ХС в макрофагах мишей (ММ) після інкубації з плазмою в середньому досяг (352,0±20,5) мкг/мг білка і перевищив нормальне значення ((91,40±6,11) мкг/мг білка) на 287 % (P<0,001). Ще більш виражено (на 960 %, P<0,001) зростав вміст ТГ у тестуючих макрофагах ((412,8±28,9) мкг/мг білка, нормальна величина – (38,9±2,2) мкг/мг білка) (рис. 1). Зіставлення цих даних з урахуванням вмісту ХС і ТГ в різних класах ЛП дає підставу твердити про те, що інтенсивність модифікації ЛПДНЩ приблизно в 2 рази перевищувала інтенсивність модифікації ЛПНЩ.
 

Рис. 1. Показники метаболізму, активності запалення, оксидантного стресу та атерогенності плазми у хворих на ішемічну хворобу серця (у відсотках до нормальних величин). * – показники достовірні. МЦ – моноцити; КА – коефіцієнт атерогенності.

Про здатність модифікованих ЛП викликати розвиток аутоімунної реакції свідчило зростання вмісту в крові кількості циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), як у цілому, так і окремих фракцій. Середня концентрація ЦІК була збільшена в 4 рази (з (309,3±19,7) до (1254,8±89,7) ум. од., P<0,001). Концентрація дрібних і середніх ЦІК, які характеризуються найбільш високим прозапальним потенціалом, зросла також у 4 рази (P<0,001), концентрація великих ЦІК – у 3 рази (P<0,001). Поряд з цим, відзначено значне збільшення вмісту ХС та ТГ в ЦІК, що свідчило про включення в їх склад модифікованих ЛПНП та ЛПДНЩ та про їх значущість як аутоантигенів. Так, концентрація ХС в ЦІК у середньому в 5 разів перевищувала нормальну величину (відповідно (37,47±1,92) і (7,51±0,48) мг/дл, P<0,001), концентрація ТГ – у 15,3 разу (відповідно (58,59±7,52) і (3,83±0,14) мг/дл, P<0,001), що також свідчило про значно більшу інтенсивність проатерогенної модифікації ЛПДНЩ. Отримані дані свідчили про те, що вираженість змін окремих показників серед хворих значно коливалася. У зв’язку з цим для визначення патогенетичної значущості окремих факторів та характеру взаємозв’язку між ними був проведений аналіз порушень системного метаболізму та ступеня активації системного запалення і оксидантного стресу окремо у підгрупах хворих з незначними (1-ша підгрупа), помірними (2-га підгрупа) та вираженими (3-тя підгрупа) змінами цих факторів.

Результати проведеного аналізу переконливо свідчили про системний характер змін метаболізмуліпідів, ЛП та глюкози, активності запалення та вільнорадикальних реакцій. Так, у підгрупах хворих з різним рівнем ТГ у крові (відповідно (1,16±0,05); (1,84±0,04); (2,78±0,14) ммоль/л) спостерігали прогресуюче підвищення рівня в крові HbA1c, СРП, вмісту МДА в моноцитах та плазмі крові, зниження активності каталази, зростання кількості модифікованих ЛП та ЦІК в крові. Проте при цьому було відсутнє достовірне паралельне зростання вмісту в крові загального ХС та ХС ЛПНЩ (рис. 2а).
 

а)	б)
в)	г)

Рис. 2. Зміна показників метаболізму ліпідів, ЛП і глюкози, активності запалення і вільнорадикальних реакцій у верхньому та нижньому тертилях розподілу змін вмісту у крові ТГ (а), HbA1c (б), СРП (в) і загального ХС (г).

При розподілі всього масиву хворих на підгрупи за вираженістю порушення обміну глюкози (вміст HbA1c в крові відповідно (3,65±0,10); (5,23±0,09); (7,54±0,21) мкмоль фруктози/1 г Hb) закономірно спостерігали паралельне підвищення вмісту в крові ТГ та ХС ЛПДНЩ, зростання активності системного запалення та вільнорадикальних реакцій, кількості ЦІК, інтенсивності модифікації ЛПДНЩ. При цьому рівень загального ХС та ХС ЛПНЩ був у середньому однаковим у хворих усіх підгруп (рис. 2б).

Аналогічним чином, при виділенні підгруп хворих з різним ступенем активації системного запалення (вміст СРП у крові відповідно (6,43±0,58); (15,51±0,39); (29,01±1,56) мг/л) також встановлене паралельне зростання активності оксидантного стресу, вмісту в крові ТГ та ЛПДНЩ, HbA1c, підвищення рівня в крові модифікованих ЛП та ЦІК. Однак і при цьому зміни вмісту в крові загального ХС та ХС ЛПНЩ не мали закономірного характеру і не відповідали ні за вираженістю, ні навіть за спрямованістю змінам інших показників системного метаболізму (рис. 2в).

Зовсім іншу картину спостерігали при виділенні підгруп на підставі змін вмісту загального ХС в крові (відповідно (4,26±0,09); (5,54±0,06); (6,26±0,12) ммоль/л). В усіх трьох підгрупах хворих практично однаково зростали показники активності системного запалення та вільнорадикальних процесів, атерогенності плазми крові, вмісту в ній ЦІК. Групи не відрізнялися за вираженістю порушень обміну глюкози, і рівень HbA1c підвищився (більш як у 3,5 разу) незалежно від наявності або відсутності ГХЕ (рис. 2г).

Таким чином, отримані результати свідчать про те, що патогенетична основа атеросклерозу й ІХС має комплексний системний характер. Вона не обмежується порушеннями обміну ліпідів та ЛП крові, і, тим більше, наявністю ГХЕ. Ця системність зумовлена зниженням чутливості до інсуліну, порушеннями обміну глюкози, активацією системного запалення та оксидантного стресу. Всі ці процеси супроводжувалися модифікацією ЛП крові і появою у них атерогенних та аутоімуногенних властивостей, імунних зрушень.

Крім того, в спектрі порушень обміну ліпідів крові зміни вмісту загального ХС та ХС ЛПНЩ відігравали незначну роль, і домінуючий характер мали зміни обміну ЛПДНЩ. Про це свідчили, перш за все, розвиток ГТЕ і переважно проатерогенні та імуногенні зміни цього класу ЛП, значне накопичення їх модифікованих форм як безпосередньо в крові, так і у складі ЦІК.

Отримані результати дозволяють зробити припущення про те, що первинне порушення обміну ЛП, багатих на ТГ, перш за все – ЛПДНЩ, може відігравати найважливішу роль у розвитку як ліпідного компонента атерогенезу, так і системних метаболічних порушень, активації запальних та вільнорадикальних процесів, і бути, таким чином, провідним фактором розвитку атеросклерозу та ІХС. Для перевірки цього припущення було проведене дослідження впливу гострого ліпідного навантаження на стан обміну ліпідів, ЛП крові, їх атерогенність та імуногенність паралельно зі змінами метаболізму глюкози, активністю системного запалення та оксидантного стресу.

Характер впливу гострого ліпідного навантаження на обмін глюкози, ліпідів та ЛП крові, активність системного запалення та оксидантного стресу, атерогенність плазми у здорових осіб та у хворих на ІХС

Отримані дані свідчать про те, що навіть помірне ліпідне навантаження призводило до достатньо виражених і достовірних змін досліджених показників. Перш за все, відзначено зростання вмісту в крові ТГ (на 16,4 % – з (0,85±0,06) до (0,99±0,07) ммоль/л, P<0,05) та ХС ЛПДНЩ (на 18,4 % – з (0,38±0,03) до (0,45±0,03) ммоль/л, P<0,05). Це зумовило достовірне зростання КА (на 15 % – з (1,85±0,11) до (2,12±0,11) ум. од., P<0,05), незважаючи на відсутність суттєвих змін вмісту в крові загального ХС, ХС ЛПНЩ та ХС ЛПВЩ. Також спостерігали різке зростання кількості ВЖК в крові (на 81 % – з (0,31±0,02) до (0,56±0,03) ммоль/л, P<0,001).

Ці зміни в умовах ліпідного навантаження мали, природно, первинний характер, і розвиток системної реакції як поєднання змін обміну глюкози, активності системного запалення та вільнорадикальних реакцій, зростання атерогенності плазми можна розглядати як їх наслідок. Незважаючи на відсутність закономірних змін вмісту глюкози в крові, рівень у ній глікозильованого гемоглобіну підвищився на 20 % (з (1,47±0,06) до (1,75± 0,08) мкмоль фруктози/1 г Hb, P<0,01). Про активацію системного запалення свідчили значне зростання концентрації СРП в крові (на 61 % – з (1,80±0,12) до (2,89±0,19) мг/л, P<0,001) та МДА в циркулюючих моноцитах (на 26 % – з (1,01±0,07) до (1,27±0,07) мкмоль/мг білка, P<0,01). Проявами активації вільнорадикальних реакцій були зростання вмісту МДА в плазмі (з (0,89±0,07) до (0,98±0,07) мкмоль/л) на рівні тенденції (P>0,05).

Кінцевим результатом розвитку системних порушень були проатерогенні зміни обміну ЛП, про що свідчили результати біотестування плазми ММ. Вміст ХС в них збільшився на 16 % і досяг (106,17±6,41) мкг/мг (до навантаження – (91,45±6,11) мкг/мг білка, P<0,05), вміст ТГ у ММ збільшився на 21 % (з (38,85±2,21) до (45,35±2,33) мкг/мг білка, P<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Зміни показників обміну глюкози, ліпідів та ЛП крові, активності системного запалення, оксидантного стресу та атерогенності плазми під впливом ліпідного навантаження у хворих на ІХС (МДА в плазмі – мкмоль/л; МДА в МЦ – мкмоль/мг білка; HbA1c – мкмоль фруктози/1 г Hb; ХС ЛПНЩ і ТГ – ммоль/л; СРП – мг/л; ТГ та ХС у ММ – мкг/мг білка). * – зміни показників достовірні.

 

Рис. 4. Зміни показників активності системного запалення, вільнорадикальних реакцій, імунного статусу та імуногенності ЛП крові у хворих на ІХС (активність каталази, мккат/л; МДА в плазмі, мкмоль/л; МДА в МЦ, мкмоль/мг білка; HbA1c, мкмоль фруктози/1 г Hb; КА, ум. од.; ХС ЛПДНЩ, ТГ і загальний ХС, ммоль/л; СРП, мг/л; ТГ і ХС у ЦІК, мг/дл; ЦІК, ум. од.; ТГ і ХС у ММ, мкг/мг білка; СХЛ, імп./5 хв ґ103). * – зміни показників достовірні. СХЛ – спонтанна хемілюмінесценція.

Зміни, які виникали при гострому ліпідному навантаженні у досліджених хворих, мали значно більшу вираженість і також характеризувалися системністю. При аналогічній інтенсивності навантаження вміст ТГ у крові збільшився у 5,8 разу, більш значущо, ніж у контролі: величина приросту становила відповідно 0,82 ммоль/л (з (2,37±0,18) до (3,19±0,21) ммоль/л, P<0,01) і 0,14 ммоль/л. ВмістХС ЛПДНЩ у крові хворих збільшився приблизно в 6 разів: на 0,42 ммоль/л (з (1,08±0,08) до (1,50±0,09) ммоль/л P<0,01), у нормальних осіб – 0,07 ммоль/л. У той же час зміни вмісту в крові загального ХС, ХС ЛПНЩ та ХС ЛПВЩ залишалися на рівні тенденції і не мали достовірного характеру. Тим не менш, КА зріс на 55 %, більш виражено, ніж у контролі (відповідно на 0,42 і 0,27 ум. од.).

При гострому ліпідному навантаженні у обстежених хворих відзначено також виражені зміни в метаболізмі глюкози: вміст HbA1c в крові збільшився на 0,96 мкмоль/фруктози/1 г Hb (з (5,65±0,31) до (6,61±0,25) мкмоль/фруктози/1 г Hb, P<0,01), тобто в 3,4 разу більше, ніж у контрольних осіб, у яких приріст вмісту HbA1c становив тільки 0,28 мкмоль/ фруктози/1 г Hb.

У групі хворих активація системного запалення та вільнорадикальних реакцій мала також значно більш виражений характер. Незважаючи на різко підвищену вихідну величину, вміст СРП у крові після проведення ліпідного навантаження становив 5,89 мг/л (збільшився з (14,90±1,53) до (20,79±1,37) мг/л, P<0,001) і перевищив в 5,4 разувеличину реакції у контрольних осіб (1,09 мг/л). Вміст МДА в моноцитах зріс на 1,56 мкмоль/мг білка (з (4,77±0,25) до (6,23±0,16) мкмоль/мг білка, P<0,001) – в 6 разів більше, ніж у осіб групи контролю, де приріст вмісту МДА в моноцитах досягав 0,26 мкмоль/мг білка. Значно більшою у хворих була активація оксидантного стресу, і вміст МДА в плазмі збільшився на 1,06 мкмоль/л (з (4,76±0,20) до (5,82±0,11) мкмоль/л, P<0,01), тоді як y контрольній групі цей приріст був менший майже у 12 разів і досягав 0,09 мкмоль/л. Активність каталази знизилася у хворих після ліпідного навантаження на 1,39 мккат/л (з (5,75±0,16) до (4,36±0,09) мккат/л, P<0,001), тоді як у контрольній групі це зниження було вдвічі меншим (0,66 мккат/л) і не мало достовірного характеру.

Суттєво більшою у досліджених хворих була значущість ліпідного навантаження як фактора проатерогенної модифікації ЛП крові. Вміст ТГ у ММ після інкубації з плазмою збільшився на 213,7 мкг/мг білка (з (412,7±28,9) до (626,0±20,9) мкг/мг білка, P<0,001), тоді як у контрольних осіб приріст цього показника був меншим у 32 рази і становив6,6/мкг/мг білка. Зростання вмісту ХС у ММ у дослідженій групі хворих досягло 148,7 мкг/мг білка (з (352,0±20,5) до (500,7±202,2) мкг/мг білка, P<0,001) і перевищило величину реакції у осіб контрольної групи більш як у 10 разів (14,7 мкг/мг білка).

Отримані дані свідчать також про виражену значущість гострого ліпідного навантаження у дослідженні хворих на імунний статус та імуногенність ЛП крові. Значно зросла кількість ЦІК у крові, як загально, так і окремих фракцій. Вміст ЦІК у цілому збільшився на 449,2 ум. од. або на 36 % (з (1254,1±89,7) до (1703,3± 98,7) ум. од., P<0,01), вміст дрібних ЦІК – на 275,2 ум. од. або на 33 % (з (835,3±36,9) до (1110,5±51,7) ум. од., P<0,02), середніх ЦІК – на 190,3 ум. од. або на 52,5 % (з(361,9±19,3) до (552,2±47,1) ум. од., P<0,02), спостерігали тенденцію до зменшення вмісту великих ЦІК. Ці зміни поєднувалися із достовірним збільшенням вмісту ХС та ТГ у ЦІК: вміст ХС збільшився на 11,2 мг/дл або 29 % (з (39,05±2,87) до (50,26±3,03) мг/дл, P<0,02), вміст ТГ збільшився більшою мірою – на 47,1 мг/дл або на 112 % (з (41,91±3,13) до (89,011±5,01) мг/дл, P<0,001).

Спроби визначити залежність між характером змін досліджуваних показників при ліпідному навантаженні та їх вихідними величинами не мали достовірних результатів. Не встановлено залежності між вираженістю змін показників системного метаболізму, активності системного запалення та оксидантного стресу, атерогенності плазми при проведенніліпідного навантаження в підгрупах хворих з різною вихідною активністю системного запалення і вмістом СРП у крові (відповідно менше 10, між 10 та 20, більше за 20 мг/л). Не відзначено зв’язку між характером змін досліджуваних показників та вираженістю порушень обміну глюкози (рівень HbA1c у крові відповідно менше 4,1, між 4,1 та 5,5, більше 5,5 мкмоль фруктози/1 г Hb), вихідним рівнем у крові ТГ (менше 1,5, між 1,5 та 2,2, більше 2,2 ммоль/л) та ХС (менше 5,2, між 5,2 та 6,0, більше 6,0 ммоль/л). Більше того, навіть у підгрупі хворих з поєднанням високих рівнів у крові СРП (у середньому більше 26,5 мг/л), HbA1c (більше 7,0 мкмоль фруктози/1 г Hb) та ТГ (більше 2,5 ммоль/л) характер змін на гостре ліпідне навантаження достовірно не відрізнявся від того, який спостерігали у хворих із вмістом СРП на рівні 10,5 мг/л, HbA1c – менше 3,7 мкмоль фруктози/1 г Hb, ТГ – менше 1,4 ммоль/л. З іншого боку, ретроспективний аналіз у підгрупах хворих з різними за вираженістю змінами деяких показників після гострого ліпідного навантаження також не виявив їх залежності від вихідних величин як окремих показників, так і їх поєднанням. Ці результати свідчать про те, що характер реакції на гостре ліпідне навантаження визначається не вираженістю порушення окремих сторін системного метаболізму, активністю системного запалення або оксидантного стресу у вихідному стані, а станом усієї системи в цілому, характером взаємозв’язку між її окремими компонентами.

До теперішнього часу всі спроби вирішити проблему патогенезу атеросклерозу на підставі визначення якогось одного конкретного фактора не мали успіху. Отже, атеросклероз або не має єдиної патогенетичної основи, або ж він зумовлений дією низки факторів, між якими існують складні прямі та опосередковані зв’язки.

Сучасний рівень уявлень про патогенез атеросклерозу свідчить про те, що атерогенез має комплексний характер, і окремі його патогенетичні механізми діють не ізольовано, а поєднуються. Проте питання про системність патогенезу атеросклерозу, про послідовність залучення окремих його факторів, про характер причинно-наслідкових взаємовідношень ще значною мірою належить до сфери гіпотез.

Отримані у проведеному дослідженні дані є достатньо переконливим підтвердженням положення про комплексний характер змін, які зумовлюють патогенез атеросклерозу та ІХС. Крім того, це поєднання змін є не простим збігом у окремих ланках метаболізму, воно має системний характер і зумовлене патогенетичним зв’язком між його окремими компонентами, який особливо чітко проявився при роздільному аналізі в підгрупах хворих з їх різною вираженістю. Так, у хворих, у яких спостерігали ГТЕ різної вираженості, відзначали паралельне зростання вмісту в крові HbA1c, активності системного запалення та оксидантного стресу, зростання атерогенності та імуногенності ЛП плазми. Аналогічну залежність відзначали і при аналізі змін у підгрупах з різною вираженістю ІР, системного запалення.

Системний характер порушень був ще більш вираженим у дослідженнях з ліпідним навантаженням, в яких первинні зміни в метаболізмі ліпідів і ЛП супроводжувалися розвитком ІР, різкою активацією системного запалення та вільнорадикальних реакцій, значним посиленням атерогенної модифікації ЛП крові і зростанням їх аутоімунних властивостей. Крім того, величина реакції, що виникала на ліпідне навантаження, не залежала від вираженості змін окремих факторів атерогенезу у вихідному стані і зумовлювалася тільки їх поєднанням.

Системний характер змін, які зумовлюють патогенез ІХС, пов’язаний, перш за все, з фізіологічним характером взаємовідношень між окремими сторонами метаболізму, існуванням їх загальних регуляторних факторів. Метаболізм – це єдиний процес, і його розподіл на метаболізм окремих субстратів є в основі доволі штучним підходом. Так, порушення, які виникають в окремих ланках метаболізму, не можуть бути ізольованими. Встановлено, що первинні порушення метаболізму ліпідів, які супроводжуються накопиченням у крові ВЖК та розвитком ГТЕ, призводять до розвитку ІР унаслідок зростання вмісту ліпідів у скелетних м’язах, міокарді, гепатоцитах із зниженням їх чутливості до інсуліну і подальшим порушенням обміну вуглеводів, появою гіперглікемії та гіперінсулінемії [23].

Крім того, при ГТЕ не тільки зростає вміст у крові ЛП, багатих на ТГ, але вони збагачуються ліпідами, внаслідок чого модифікуються, набувають проатерогенних, прозапальних та імуногенних властивостей [19]. Ці модифіковані ЛП, перш за все – частинки ЛП дуже високої щільності (ЛПДВЩ) великого розміру, перевантажені ліпідами і характерні для умов ГТЕ, здатні прямо стимулювати ендотеліоцити та моноцити, підвищувати продукцію в них супероксидного радикалу (СОР). Наслідком цього є активація ядерного фактора транскрипції NF-kB, який відповідальний за експресію більш як 125 генів, що беруть участь у розвитку системного запалення [17].

Наявність патогенетичного зв’язку між системним запаленням, оксидантним стресом та порушеннямиобміну ЛП, згідно з даними літератури, пов’язана значною мірою також з тим, що в цих умовах виникає дефіцит у крові ЛП високої щільності (ЛПВЩ), які мають протизапальні та антиоксидантні властивості, запобігають модифікації ЛПНЩ [5]. У той же час, зменшення вмісту ХС ЛПВЩ у крові може бути не тільки наслідком системного запалення, а і його причиною, оскільки медіатори запалення, перш за все – фактор некрозу пухлин, інтерлейкін(ІЛ)-6 тощо, здатні пригнічувати ліпопротеїнову ліпазу (ЛПЛ) та сповільнювати катаболізм ЛПДНЩ, за рахунок якого утворюється значна частина насцентних ЛПВЩ.

Крім того, прозапальні цитокіни викликають розвиток ІР, унаслідок чого порушується метаболізм глюкози, ліпідів та ЛП, виникають гіперглікемія та ГТЕ з подальшим підвищенням інтенсивності системного запалення та оксидантного стресу [12]. Цей ефект в умовах гіперглікемії значною мірою пов’язаний з неферментативним гліколізуванням ліпідно-білкових комплексів, які мають підвищену схильність до окиснення. В результаті виникають кінцеві продукти гліколізування та оксидації, так звані AGEs [9]. Вони взаємодіють із специфічними рецепторами (RAGE) на моноцитах та ендотеліоцитах з активацією мембранного ферменту NADPH-оксидази, інтенсивною продукцією СОР, активацією фактора NF-kB [7].

У ряді досліджень встановлено, що навіть одноразове надмірне споживання глюкози і ліпідів у здорових осіб, а тим більше у хворих на МС, ЦД 2-го типу, супроводжується зростанням продукції СОР, поряд зі збільшенням вмісту у плазмі молекул адгезії, цитокінів ІЛ-6 та ІЛ-18. У нормі ця реакція має транзиторний характер, тоді як у хронічному стані вона супроводжується розвитком ІР і всім комплексом змін, характерним для неї. Крім того, інсулін у фізіологічних концентраціях має протизапальні властивості і пригнічує фактор NF-kB [13]. Ці властивості інсуліну були наявні у хворих з гострим ІМ, у яких його застосування дозволило вдвічі зменшити зростання концентрації в крові маркерів запалення СРП, амілоїду-А у сироватці [10]. Тому зниження чутливості до інсуліну сприяє розвитку системного запалення [14].

Системність змін, яка визначає патогенез атеросклерозу і включає порушення обміну ліпідів, вуглеводів, розвиток системного запалення з кінцевим підвищенням проатерогенного потенціалу плазми, значною мірою зумовлена розвитком ІР. Встановлено, що практично всі аномалії метаболізму ліпідів при ІР пов’язані з порушенням чутливості до інсуліну на тканинному рівні.

Інсулін має широкий спектр дії, і однією із його властивостей є здатність пригнічувати синтез апоВта ЛПДНЩ у гепатоцитах поряд з активацією ЛПЛ. Тому ІР супроводжується, поряд з порушенням обміну глюкози, розвитком так званої “діабетичної дисліпідемії”, найбільш характерною ознакою якої є наявність ГТЕ. Ці зміни поєднуються, як правило, із зростанням концентрації в крові ВЖК, яке відображає послаблення пригнічувальної дії інсуліну на їх вивільнення з адипоцитів [11]. При цьому рівень загального ХС і ХС ЛПНЩ може зберігатися нормальним або навіть зниженим, проте у поєднанні з рівнем ТГ, який перевищує 2 ммоль/л, зменшеним вмістом ХС ЛПВЩ, наявністю високоатерогенних дрібних щільних частинок ЛПНЩ. При цьому практично в 4 рази зростає ризик розвитку ІХС і в 2 рази – її тяжких клінічних ускладнень.

Діабетична дисліпідемія істотно відрізняється від стандартних проатерогенних порушень обміну ЛП і характеризується відсутністю суттєвих змін вмісту в крові загального ХС та ХС ЛПНЩ [24]. Проте супутнє зростання вмісту ХС ЛПНЩ ще вдвічі підвищує ризик розвитку серцевої смерті і втричі – гострих коронарних явищ. Збільшене вивільнення ВЖК з адипоцитів при ІР супроводжується зростанням продукції в печінці ЛПДНЩ, збагачених ТГ. Це поєднується з послабленням пригнічувальної дії інсуліну на гепатоцити і активуючої – на ЛПЛ, унаслідок чого стимулюється синтез ЛПДНЩ і гальмується їх катаболізм у крові. На відміну від ЛПЛ, печінкова ліпаза в умовах ІР зберігає свою активність, що сприяє перетворенню ЛПДНЩ у тип В ЛПНЩ, який характеризується високою проатерогенною активністю, а ЛПВЩ при цьому трансформуються у дрібні частинки, які швидко видаляються із крові. Особливе значення у цих процесах належить харчовим ліпідам, надлишкове споживання яких сприяє перевантаженню тригліцеридами ЛПДНЩ і набуванню ними проатерогенних та прозапальних властивостей, здатності ініціювати розвиток ІР [22].

Значущість ГТЕ як одного з провідних факторів розвитку системних порушень, характерних для патогенезу атеросклерозу, особливо проявляється в умовах ліпідного навантаження. У проведеному дослідженні, як і в ряді раніше опублікованих робіт, показано, що досить помірне ліпідне навантаження навіть у здорових осіб супроводжувалося достовірними порушеннями обміну ліпідів, глюкози та ЛП, їх вираженою атерогенною модифікацією. Проведення аналогічного навантаження у хворих дозволило встановити значне зниження толерантності до ліпідів в умовах розвитку атеросклерозу, що проявлялося зростанням інтенсивності реакції на навантаження у 5–6 разів. Подібне зростання реакції на ліпіди характерне навіть для осіб безклінічних проявів ІХС, але з наявністю помірної ГТЕ. Так, через 6 год після вживання жирної їжі рівень ТГ у крові у здорових осіб зростав на 47 %, проте без супутнього помітного порушення функції ендотелію. В той же час, у осіб з помірною ГТЕ, але без проявів ІХС, рівень ТГ у крові зростав на 88 % і поєднувався з достовірним зменшенням ендотелійзалежної дилатації. При цьому вміст ХС та ТГ у фракції великих ЛПДНЩ був утричі більшим, ніж у контролі [15]. Підвищення чутливості до аліментарних ліпідів у осіб з ГТЕ пов’язано значною мірою з наявністю ІР, оскільки відтворення гіперінсулінемії перед вживанням їжі запобігало збільшенню вмісту ТГ, ХС та апоВ у здорових осіб і не запобігало цьому в осіб з ІР та МС [4].

Особливості харчування західного типу, яке дедалі більше розповсюджується в усьому світі, дають привід розглядати його як природну модель хронічного ліпідного навантаження. Відомо, що після прийому їжі, багатої ліпідами, стан аліментарної ліпемії (PPL) зберігається принаймні 6 год. При триразовому подібному харчуванні сумарна тривалість PPL може досягати 18 год на добу, і весь цей час гіперліпідемія та ГТЕ викликають системні порушення, активують запалення та вільнорадикальні реакції, сприяють модифікації ЛП крові, призводять до пошкодження судинного ендотелію. Показано, що збільшення вираженості і тривалості PPL має значно більший проатерогенний вплив, ніж хронічно підвищений вміст ТГ у крові натще [6]. Враховуючи те, що толерантність до аліментарних ліпідів знижується при розвитку атеросклерозу та ІХС, це призводить до зростання як тривалості PPL, так і вираженості її пошкоджувальної дії.

Зростання часу PPL у осіб з ГТЕ є значною мірою наслідком змін складу частинок ЛПДНЩ. Вони збагачені ХС та ТГ, містять значно більше апоС-I та апоС-III, які сповільнюють катаболізм ЛПДНЩ та захоплення їх ремнант клітинами через взаємодію апоЕ з відповідними рецепторами. Так, в умовах PPL у осіб з клінічними проявами атеросклерозу вміст апоС-III через 6 год після ліпідного навантаження був удвічі більшим, ніж у нормі, апоС-I – у 4 рази [8]. Проте проста констатація наявності системного характеру змін, які зумовлюють розвиток атеросклерозу, не дає відповіді на найважливіше питання про можливість самостійної проатерогенної дії кожного, або про існування провідного механізму, на який проектується кожний з цих факторів. Отримані результати, а також аналіз даних, наведених у літературі, дозволяють стверджувати, що таким фактором є модифікація ЛП, яка спричиняє їх спорідненість зі скевенджер-рецепторами макрофагів, які перетворюються у пінистіклітини, накопичуються в інтимі і спричиняють розвиток атероматозної бляшки. Крім того, ці модифіковані ЛП здатні зв’язуватися з матриксними білками стінки судин, внаслідок чого вони затримуються в ній і беруть участь у формуванні її атеросклеротичного пошкодження. Інші фактори типу системного запалення, оксидантного стресу, гліколізування та перевантаження ЛП ліпідами призводять тільки до того, що ЛП модифікуються та набувають проатерогенних властивостей. Кожен з факторів атерогенезу може сприяти модифікації ЛП, проте найбільший ефект пов’язаний з дією їх сукупності. Це пояснює встановлену нами відсутність залежності між вираженістю окремих факторів атерогенезу і зниженням толерантності до ліпідів та інтенсивності проатерогенної дії ліпідного навантаження у дослідженні.

У той же час, модифікованим ЛП властива не тільки пасивна роль кінцевої ланки порушень, які зумовлюють атерогенез. Модифіковані ЛП, як було неодноразово показано, визначають темпи прогресування атеросклерозу, характер перебігу ІХС і можливість розвитку її гострих форм – гострого коронарного синдрому та ІМ [2, 18, 21]. Крім того, модифіковані ЛП – це чужорідні для організму сполуки, які активують системне запалення, викликають розвиток аутоімунної реакції і, таким чином, сприяють власному утворенню за механізмом позитивного зворотного зв’язку. В проведеному дослідженні встановлено, що системне запалення в умовах ГТЕ має у своїй основі також виражений аутоімунний компонент, в якому роль аутоантигена належить модифікованим ЛП, головним чином – ЛПДНЩ. На них здійснюється продукція антитіл з утворенням ЦІК, i різке зростання вмісту в них ХС та ТГ підтверджує pоль модифікованих ЛП у цьому процесі.

Висновки

1. Патогенез атеросклерозу має системний комплексний характер, він поєднує порушення обміну ліпідів і ліпопротеїнів, розвиток інсулінорезистентності, активацію системного запалення та вільнорадикальних реакцій.
2. Кінцевою ефекторною ланкою цих порушень, що визначає їх проатерогенну дію, є модифікація ліпопротеїнів з розвитком у них проатерогенних і аутоімунних властивостей.
3. До найважливіших факторів, які відповідають за розвиток системних проатерогенних змін, належить первинне порушення обміну ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди, які виникають як при гострому, так і при хронічному перевантаженні організму аліментарними ліпідами.

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. – М.: Триада-Х, 2000. – 411 с.
2. Талаева Т.В., Амосова Е.Н., Братусь В.В. Механизмы инициации острого коронарного синдрома: роль модифицированных липопротеинов как аутоантигенного фактора // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 5. – С. 15-22.
3. Талаєва Т.В., Ларіонов О.П., Крячок Т.В. та ін. Характер та механізми порушень обміну ліпопротеїнів при відтворенні системного запалення в умовах експерименту // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 4. – С. 63-70.
4. Annuzzi G., Natale C. De, Iovine C. et al. Insulin resistance is independently associated with postprandial alterations of triglyceride-rich lipoproteins in type 2 diabetes mellitus // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 2397-2408.
5. Barter P.J., Nicholls S., Rye K.-A. et al. Antiinflammatory properties of HDL // Circ. Res. – 2004. – Vol. 95. – P. 764-771.
6. Basta G., Schmidt A.M., Caterina R. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes // Cardiovasc. Res. – 2004. – Vol. 63, № 4. – P. 582-592.
7. Bays H. Atherogenic dyslipidaemia in type 2 diabetes and metabolic syndrome: current and future treatment options // Brit. J. Diabetes. Vasc. Dis. – 2003. – Vol. 3, № 5. – P. 356-360.
8. Bjorkegren J., Silveira A., Boquist S. et al. Postprandial enrichment of remnant lipoproteins with apoC-I in healthy normolipidemic men with early asymptomatic atherosclerosis // Arterioscler. Throm. Vasc. Biol. – 2002. – Vol. 22. – P. 1470-1475.
9. Burke A.P., Kolodgie F.D., Zieske A. et al. Morphologic findings of coronary atherosclerotic plaques in diabetics. A postmortem study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 1266-1273.
10. Chaudhuri A., Janicke D., Wilson M.F. et al. Anti-inflammatory and fibrinolytic effect of insulin in acute ST-segment-elevation myocardial infarction // Circulation. – 2004. – Vol. 109, № 7. – P. 849-854.
11. Chirieac D.V., Collins H.L., Cianci J. et al. Altered triglyceride-rich lipoprotein production in Zucker diabetic fatty rats // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 287. – P. 42-49.
12. Cominachini L., Garbin U., Pasini A.F. et al. Oxidized low-density lipoprotein increases the production of intracellular reactive oxygen species in endothelial cells: inhibitory effect of lacidipine // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16. – P. 1913-1919.
13. Dandona P., Ajaida A., Mohanty P. et al. Insulin inhibits intranu-clear NFkB and stimulates IkB in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflammatory effect? // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 2001. – Vol. 86. – P. 3257-3565.
14. Esposito K., Giugliano D. Diet and inflammation: a link to metabolicand cardiovascuylar diseases // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27, № 1. – P. 15-20.
15. Furnkranz A., Schober A., Bochlov V.N. et al. Oxidized phospholipids trigger atherogenic inflammation in murine arteries // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 633-641.
16. Giannattasio C., Zoppo A., Gentile G. et al. Acute effect of high-fat meal on endothelial function in moderately dyslipidemic subjects // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 406-412.
17. Natarajan R., Nadler J.L. Lipid inflammatory mediators in diabetic vascular disease // Аrterioscl. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 1542-1548.
18. Nishi K., Itabe H., Uno M. et al. Oxidized LDL in carotid plaques and plasma associates with plaque instability // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2002. – Vol. 22. – P. 1649-1654.
19. Rivellese A.A., De Natale C., Di Marino L. et al. Exogenous and endogenous postprandial lipid abnormalities in type 2 diabetic patients with optimal blood glucose control and optimal fasting triglyceride levels // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 2004. – Vol. 89, № 5. – P. 2153-2159.
20. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 115-126.
21. Tsimicas S., Bergmark C., Beyer R.W. et al. Temporal increases in plasma markers of oxidized low-density lipoprotein strongly reflect the presence of acute coronary syndromes // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 41. – P. 360-370.
22. Valabhji J., Elkeles R.S. Dyslipidemia in type 2 diabetes: epidemiology and biochemistry // Brit. J. Diabetes Vasc. Dis. – 2003. – Vol. 3, № 3. – P. 184-189.
23. Wang C.C.L., Goalstone M.L., Draznin B. Molecular mechanisms of insulin resistance that impact cardiovascular biology // Diabetes. – 2004. – Vol. 53, № 11. – P. 2735-2740.
24. Wilson P.W.F. Diabetes mellitus and coronary heart disease // Endocrinol. Metab. Clin. – 2001. – Vol. 30. – P. 857-881.

V.V. Bratus, Т.V. Тalaeva, V.V. Аmbroskina, Т.A. Kriachok, О.V. Kоrniyenko, І.V. Тretjak

The systemic character of changes which are the basis for the atherosclerosis development was established in patients with ischemic heart disease. Lipid and lipoprotein metabolism disturbances were regularly combined with the development of systemic inflammation, oxidative stress and insulin resistance, increase of glycosilated hemoglobin plasma content. The direct dependence between the extent of the above-mentioned disturbances meaning the direct pathogenetic relations between them was shown. The results of an acute lipid load confirmed the existence of this connection so as the primary changes of lipid and lipoprotein metabolism were accompanied by the development of the systemic disturbances. The extent of the systemic disturbances in patients with ischemic heart disease exceeded those obtained in normal control persons 5-6 times. It meant that hypertriglyceridemia is a highly significant atherosclerosis and ischemic heart disease pathogenetic factor and that its role progressively increased in the dynamics of the disease. The net result of the determined changes was the plasma lipoprotein modification which obtained proatherogenic, proinflammatory and autoantigen properties and stimulated the development and progression of atherosclerosis.