КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипертоническая болезнь, лозартан, эналaприл, артериальное давление, суточное мониторирование артериального давления, побочные эффекты

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Наиболее эффективный способ снижения их частоты в популяции – контроль уровня артериального давления (АД). Ряд клинических исследований продемонстрировал, что снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД на 10/5 мм рт. ст. у пациентов с высоким и очень высоким риском позволяет предупредить более чем 10 сердечно-сосудистых событий на 1000 человеко-лет [10, 14]. Более выраженное снижение АД (на 20/10 мм рт. ст.) удваивает протекторный эффект терапии.

К сожалению, лишь у небольшой части больных с АГ удается корригировать АД. Так, в США почти 30 % лиц с АГ не знают о своем заболевании, только 11 % лиц из тех, у кого выявлена АГ, принимают лечение, и только у 42 % пациентов, получающих антигипертензивную терапию, удается контролировать уровень АД [12]. Одной из основных причин такого неудовлетворительного результата является низкая приверженность больных к лечению.

Как известно, наличие АГ обусловливает необходимость пожизненного приема антигипертензивных препаратов [5]. В связи с этим существенное влияние на приверженность больных к лечению оказывает частота развития побочных эффектов на фоне терапии. Плохая переносимость препаратов, а также сложный или нерациональный режим их назначения являются наиболее частой причиной отказа от лечения в течение первого года терапии у большинства пациентов [1, 9].

Результаты многоцентровых контролируемых исследований, в частности TOHMS (1990), показали, что препараты всех классов первого ряда практически одинаково снижают уровень АД [7]. Так, при выборе антигипертензивного средства необходимо принимать во внимание наличие у них органопротекторных свойств, способности улучшать качество жизни больных, возможность однократного назначения.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (A II) по праву считают оптимальными средствами для длительного лечения АГ ввиду их высокой эффективности, метаболической нейтральности, хорошей переносимости, способности предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений и повышать выживаемость больных. Основной механизм их антигипертензивного действия заключается в снижении активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Принципиальным отличием между препаратами является блокада каскада РАС на разном ее уровне. Ингибиторы АПФ блокируют РАС на этапе образования ангиотензина II из ангиотензина I, а блокаторы рецепторов А II – на уровне рецепторного звена. Они более специфично блокируют действие А II, связываясь с ангиотензиновыми рецепторами 1-го типа, ответственными за основные сердечно-сосудистые эффекты А II.

Блокаторы рецепторов А II отличаются от ингибиторов АПФ отсутствием тормозящего влияния на метаболизм брадикинина, накопление которого в организме провоцирует развитие сухого кашля, являющегося наиболее частым нежелательным явлением (по разным источникам в 4–23 % случаев) при лечении ингибиторами АПФ [11].

Цель нашего исследования – сравнительная оценка клинической эффективности и переносимости блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла.

Материал и методы

Обследованы 60 больных с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии, 2-й степени повышения АД. В 1-ю группу вошли 30 больных в возрасте 32–65 лет (в среднем (43,8±1,2) года) и с длительностью течения ГБ (8,6±1,5) года, во 2-ю группу – 30 пациентов в возрасте в среднем (42,3±1,3) года и с длительностью заболевания (9,1±1,4) года. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, уровню офисного АД.

Диагноз устанавливали на основании комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Пациентов с симптоматической АГ в исследование не включали.

После семидневного безмедикаментозного периода с целью коррекции АД пациентам 1-й группы назначали лозартан (лозап, “Zentiva”, Чехия) в суточной дозе 50 мг однократно, пациентам 2-й группы – эналаприл (эднит, “Gedeon Richter”, Венгрия) в суточной дозе 20 мг в два приема.

Обследование проводили в конце безмедикаментозного периода и по истечении 4 нед терапии. Анализировали изменение показателей суточного мониторирования АД (СМАД), проведенного с использованием прибора “АВРМ-2” (“Meditech”, Венгрия).

Во время лечения учитывали динамику клинических симптомов (головная боль, головокружение, боли в области сердца и за грудиной, сердцебиение, одышка при ходьбе, утомляемость, нарушение сна) и развитие возможных нежелательных реакций (кашель, сыпь, астения, ортостатическая гипотензия, боли в суставах, диспепсия, боль в эпигастральной области и др.).

Для оценки антигипертензивного эффекта препаратов использовали общепринятые критерии (снижение АД менее 140/90 мм рт. ст. или ДАД не менее чем на 10 мм рт. ст. от исходного уровня).

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики, достоверность различиясредних величин определяли с помощью критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Лозартан и эналаприл оказывали значительный сопоставимый антигипертензивный эффект: офисное САД снизилось на 21,9 мм рт. ст. при лечении лозартаном (P<0,01) и на 20,7 мм рт. ст. при терапии эналаприлом (P<0,01), ДАД – соответственно на 12,5 и 11,5 мм рт. ст. (P<0,01) (рис. 1).

Рис. 1. Влияние лозартана и эналаприла на степень снижения офисного САД и ДАД через 4 нед от начала лечения.

Через 4 нед лечения в целом в 1-й группе офисное АД снизилось со (168,4±3,3)/(106,7±2,9) до (146,5±2,8)/(94,2±2,5) мм рт. ст. (P<0,01). Целевого уровня САД было достигнуто у 30 % больных, ДАД – у 33 %, САД и ДАД – у 30 %. Еще у 33 % больных отмечено снижение ДАД не менее чем на 10 мм рт. ст. от исходного уровня в случае, если оно составляло 90 мм рт. ст. и более.

Эффективно снижая АД, лозартан не оказывал существенного влияния на частоту сокращений сердца (до лечения – (74,2±2,6), после – (72,3±2,7) в 1 мин, P>0,05).

Во 2-й группе офисное АД снизилось со (169,6±3,1)/(105,9±2,9) до (148,9±3,2)/(94,4±2,7) мм рт. ст. (P<0,01). Целевое САД достигнуто у 29 % больных, ДАД – у 29 %, САД и ДАД – у 27 %. Снижение ДАД не менее чем на 10 мм рт. ст. от исходного уровня зафиксировано у 32 % пациентов.

Таким образом, лечение лозартаном было эффективным (АД нормализовалось или ДАД снизилось неменее чем на 10 мм рт. ст. от исходного) у 63 %, при лечении эналаприлом – у 59 % пациентов (рис. 2), что совпадает с результатами других исследователей, показавших, что монотерапия препаратами любого класса антигипертензивных средств первого ряда эффективна не более чем у 40–60 % больных с АГ, в остальных случаях для достижения желаемого эффекта необходимо назначение комбинированной терапии [6].

Рис. 2. Количество пациентов (%), у которых терапия лозартаном и эналаприлом была эффективной.

Положительную динамику клинических проявлений ГБ отметили у 93 % пациентов, получавших лозартан, и у 90 % пациентов, получавших эналаприл.

Из нежелательных явлений на фоне терапии лозартаном только в одном случае наблюдали развитие слабости, не потребовавшее отмены препарата. В группе пациентов, принимавших эналаприл, нежелательные явления отмечены у 5 больных: кашель – у 4, аллергическая сыпь – у 1 больного. Один из них выбыл из исследования из-за кашля, другой – из-за аллергической сыпи.

В 1-й группе пациентов по данным 24-часового мониторирования исходный уровень среднесуточного САД и ДАД составил соответственно (155,4±2,1) и (97,4±2,4) мм рт. ст. В среднем САД в дневное время составляло (162,5±2,0) мм рт. ст., в ночное – (148,4±2,1) мм рт. ст.; ДАД – соответственно (99,4±1,4) и (92,3±2,0) мм рт. ст. (таблица).

Таблица Влияние лозартана и эналаприла на показатели суточного мониторирования АД у больных с ГБ

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (P<0,05).

Через 4 нед терапии в 1-й группе наблюдали достоверное снижение среднесуточного, дневного и ночного САД и ДАД.

Параллельно со снижением АД в 1-й группе существенно уменьшался индекс времени (ИВ) или “нагрузка давлением”. До лечения ИВ САД и ДАД значительно превышал верхнюю границу нормы (САД – менее 20 %, ДАД – менее 25 %). Терапия лозартаном способствовала достоверному уменьшению ИВ за сутки, в дневные и ночные часы (см. таблицу).

В 1-й группе также отмечено уменьшение вариабельности АД. Так, вариабельность среднесуточного САД (ВСАД) уменьшилась через 4 нед терапии. Эти изменения обусловлены преимущественно уменьшением ВСАД в дневной период, поскольку на ВСАД в ночное время, а также ВДАД в любое время суток лозартан влиял в меньшей мере (см. таблицу).

Изменения суточного индекса (СИ) в целом по группе были недостоверны. Однако индивидуальный анализ динамики показателя показал, что у 7 больных, у которых СИ САД составил до лечения более 20 %, лечение лозартаном приводило к снижению СИ САД на 25 % (P<0,05), СИ ДАД – на 28 % (P<0,05). Под влиянием терапии более выраженное снижение АД наблюдали в дневное время по сравнению с ночным периодом. Поскольку среднедневное АД в этой группе больных было выше, а средненочное ниже, чем в целом по группе, выраженное снижение АД ночью было бы нежелательно. Следовательно, характер влияния лозартана на суточный профиль АД у данных пациентов близок к оптимальному.

У больных “non-dipper” (СИ менее 10 %), напротив, отмечали увеличение СИ САД и СИ ДАД, что свидетельствует о нормализующем влиянии лозартана на суточный ритм АД.

Через 4 нед терапии лозартаном величина утреннего подъема САД и ДАД уменьшилась соответственно на 18 и 23 % (P<0,05), скорость – на 34 и 29 % (P<0,05), что имеет важное значение, поскольку величина и скорость утреннего подъема АД являются факторами, существенно влияющими на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ [3, 4].

Через 4 нед терапии лозартаном величина показателя Т/Р (отношение остаточного антигипертензивного эффекта препарата в конце междозового интервала к максимальному) для САД составила (66,7±2,9) % (P<0,05), для ДАД – (59,8±2,7) %. Следовательно, спустя 4 нед лечения через 24 ч после приема препарата сохраняется более 66 % его эффективного действия для САД и более 59 % – для ДАД.

Эналаприл в дозе 20 мг/сут снижал среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели САД и ДАД сопоставимо с эффективностью лозартана (50 мг/сут). По влиянию на ИВ, вариабельность АД и СИ эналаприл также существенно не отличался от него. Однако эналаприл оказывал менее длительное антигипертензивное действие в течение суток, максимум которого наблюдали через2 ч с уменьшением его выраженности через 10–12 ч, в связи с чем эналаприл в большинстве случаев необходимо назначать 2 раза в сутки.

По влиянию на величину утреннего подъема АД эналаприл (при двукратном приеме) не уступал лозартану. Однако при выделении подгруппы с подъемом САД в утренние часы более 56 мм рт. ст. лозартан способствовал более существенному (P<0,05) уменьшению показателя по сравнению с таковым при применении эналаприла.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что лозартан и эналаприл существенно не различаются по антигипертензивной эффективности, что согласуется с данными других исследователей [2, 13].

Снижение АД в обеих группах сопровождалось улучшением самочувствия пациентов. Терапия лозартаном способствовала уменьшению или исчезновению головной боли на 38,5 %, головокружения на 46,2 %, кардиалгий – на 37,5 %, одышки – на 33,8 %, утомляемости – на 19,6 %. Терапия эналаприлом – соответственно на 37,2, 43,4, 37,2, 32,6 и 20,1 % (P<0,05).

Переносимость терапии в обеих группах была хорошей, однако частота побочных эффектов в группе эналаприла была выше. В нашем исследовании, кроме случая слабости у одного больного (3,3 %), не потребовавшего отмены лечения, других побочных эффектов на фоне приема лозартана отмечено не было. В группе эналаприла нежелательные явления (преимущественно сухой кашель) наблюдали у 16,7 % больных.

Таким образом, учитывая отличную переносимость блокатора рецепторов А II, сравнимый с эналаприлом антигипертензивный эффект, простоту дозирования (одна таблетка сутки), что значительно повышает приверженность больных с АГ к терапии [8], лозартан следует назначать больным с АГ наряду с другими препаратами первого ряда антигипертензивных средств. Практика их использования некоторыми врачами в качестве альтернативы ингибиторам АПФ не оправдана, учитывая однонаправленный механизм действия препаратов, сходное влияние на прогноз при лучшем профиле переносимости лозартана.

Выводы

1. Лозартан и эналаприл эффективно снижают систолическое и диастолическое артериальное давление в течение суток, контролируя величину и скорость его нарастания в утренние часы. Антигипертензивный эффект лозартана сопоставим с таковым ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла.
2. Лозартан способствует нормализации суточного профиля артериального давления у больных с исходными его нарушениями и не влияет на его нормальный суточный ритм. Данные суточного мониторирования свидетельствуют о том, что однократный прием лозартана обеспечивает длительный антигипертензивный эффект: для систолического артериального давления через 24 ч после приема препарата сохраняется выше 66 % антигипертензивной эффективности от максимальной, для ДАД – выше 59 %.
3. Лозартан более выражено, чем эналаприл, уменьшает величину утреннего подъема артериального давления в группе больных с исходно повышенными его величинами.
4. Терапия лозартаном характеризуется хорошей переносимостью и значительно реже, чем терапия эналаприлом, сопровождается развитием нежелательных реакций.

1. Bloom B.S. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy // Clin. Ther. – 1998. – Vol. 20. – P. 671-681.
2. Chowta K.N., Chowta M. N., Bhat P. et al. An open comparative clinical trial to assess the efficacy and safety of losartan versus enalapril in mild to moder ate hypertension // J. Assoc. Physicians India. – 2002. – Vol. 50. – P. 1236-1239.
3. Kario K. Morning surge and variability in blood pressure. A New Therapeutic Target? // Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 4855.
4. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 1401-1406.
5. Leonetti G., Comerio G., Cuspidi C. Evaluation quality of life in hypertensive patients // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1994. – Vol. 22-23 (Supl. l5). – P. 54-58.
6. Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.C. et al. Single drug therapy for hy pertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo // New Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 328. – P. 914-921.
7. Neaton J.D., Grimm R.H. Jr, Prineas R.J. et al. Treatment of mild hypertension study. Final results // JAMA. – 1993. – Vol. 270. – P. 713-724.
8. Neutel J.M., Frishman W.H., Oparil S. et al. Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-to-moderate hypertension // Amer. J. of Therapeutics. – 1999. – Vol. 6. – P. 161-166.
9. Psaty B.M., Savage P.J., Tell G.S. et al. Temporal patterns of antihyperten sive medication use among elderly patients: the Cardiovascular Health Study // JAMA. – 1993. – Vol. 270. – P. 1837-1841.
10. Psaty B.M., Smith N.L., Siscovick D.S. et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis // JAMA. – 1997. – Vol. 277. – P. 739-745.
11. Rake E.C., Breeze E., Fletcher A.E. Quality of life and cough on antihypertensive treatment: a randomized trial of eprosartan, enalapril and placebo // J. Hum. Hypertension. – 2001. – Vol. 15. – P. 863-867.
12. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 2562-2572.
13. Townsend R., Haggert B., Liss C. et al. Efficacy and tolerability of losartan versus enalapril alone or in combination with hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension // Clin. Ther. – 1995. – Vol. 17. – P. 911-923.
14. Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension: results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg // JAMA. – 1967. – Vol. 202. – P. 116-122.

Comparative evaluation of losartan and enalapril efficacy and tolerability in patients with essential hypertension

E.P. Svishchenko, L.V. Bezrodnaja, O.G. Kupchinskaja, O.V. Gulkevich, N.I. Tsyrulneva

The aim of investigation was to evaluate efficacy and tolerability of losartan and enalapril in patients with essential hypertension (EH). The study included 60 patients with EH stage I and stage II, average age 43,8±1,2 years. The patients were divided into two groups which received losartan in dose 50 mg daily or enalapril 10 mg twice daily for 4 weeks. Ambulatory blood pressure monitoring was performed before and after 4 weeks of treatment course. Antihypertensive efficacy of losartan was similar to that of enalapril. Both drugs significantly and comparatively decrease office and ambulatory blood pressure but tolerability of losartan was better than enalapril.