КЛЮЧОВІ СЛОВА: ішемічна хвороба серця, дисфункція ендотелію

Ішемічна хвороба серця (ІХС) є однією з основних причин смертності та інвалідності у світі, у тому числі і в Україні. Різноманіття визначених у наш час гуморальних та клітинних факторів, що відіграють роль у процесах вазорегуляції і тромбоутворення, сформувало нову патогенетичну концепцію розвитку ІХС. Встановлено, що запальний процес, який характеризується активацією та проліферацією ендотеліальних і гладком’язових клітин, утворенням цитокінів та інших прозапальних медіаторів, зокрема окиснених ліпопротеїдів низької щільності, відіграє важливу роль у формуванні захворювань серця, пов’язаних з ураженням вінцевих артерій. Саме запальний компонент сприяє процесу дестабілізації атеросклеротичної бляшки, тобто її розриву та утворенню тромбу. Результати експериментальних і клінічних досліджень останніх років підтвердили теорію про важливий причинно-наслідковий зв’язок між виникненням і/або прогресуванням атеросклерозу та функціональним станом ендотелію [3, 16, 17].

Окрім механорецепторної та бар’єрної функцій, ендотелій відіграє основну роль у підтриманні гомеостазу, що реалізується за допомогою регуляції рівноважного стану протилежних процесів: а) тонусу судин (вазодилатація/вазоконстрикція); б) анатомічна будова судин (синтез/інгібування факторів проліферації); в) гемостазу (синтез та інгібування факторів фібринолізу і агрегації тромбоцитів); г) місцевого запалення (синтез про- і протизапальних факторів). Таким чином, ендотелій є активним метаболічним посередником між кров’ю та екстраваскулярними тканинами, бере участь не тільки в адаптативній регуляції коронарного кровообігу відповідно до потреби міокарда в кисні, а і в продукції про- і протизапальних факторів [3, 16, 18, 23, 35].

За швидкістю утворення в ендотелії різних факторів (що переважно зумовлено їх структурою), атакож за напрямком їх секреції речовини ендотеліального походження можна поділити на такі групи:

1. Фактори, які постійно синтезуються в ендотелії і виділяються з клітин у базолатеральному напрямку або в кров (оксид азоту (NO), простациклін).
2. Фактори, які накопичуються в ендотелії і виділяються з нього після стимуляції (фактор Віллебранда, Р-селектин, тканинний активатор плазміногену). Ці фактори можуть потрапляти в кров не тільки після стимуляції ендотелію, а й після його активації та пошкодження.
3. Фактори, які за нормальних обставин практично не синтезуються, але їх кількість різко збільшується після активації ендотелію (ендотелін-1, ІСАМ-1, VСАМ-1, Е-селектин, РАІ-1).
4. Фактори, які синтезуються і накопичуються в ендотелії (tРА) або ж є мембранними білками (рецепторами) ендотелію (тромбомодулін, рецептор протеїну С) [23, 36, 43].

За цих умов порушення кожної із зазначених функцій асоціюється з прогресуванням ІХС і виникненням ускладнень. Задовго до клінічних проявів атеросклерозу в інтимі і субендотеліальному шарі артерій запускається складний патогенетичний механізм формування атероми [34, 35, 41]. Дисфункція ендотелію (ДЕ) відіграє важливу роль у виникненні тромбозу, неоангіогенезу, ремоделюванні судин, внутрішньосудинній активації тромбоцитів та лейкоцитів [35, 43].

Таким чином, ДЕ – це, перш за все, дисбаланс між продукцією вазодилатуючих, ангіопротекторних, антипроліферативних факторів (NO, простациклін, тканинний активатор плазміногену, С-тип натрійуретичного пептиду, ендотеліального гіперполяризуючого фактора), з одного боку, і вазоконстрикторних, протромботичних, проліферативних факторів (ендотелін, супероксиданіон, тромбоксан А2, інгібітор тканинного активатора плазміногену), з другого боку, і закономірно, супроводжується підвищенням тонусу судинної стінки, прискоренням агрегації тромбоцитів і процесів пристінкового тромбоутворення. При цьому, механізм їх реалізації до кінця не зрозумілий [2, 22, 26, 35, 36, 43].

ДЕ може бути самостійною причиною порушення кровообігу в органі, оскільки часто провокує ангіоспазм або тромбоз судин, що, зокрема, спостерігають у хворих з деякими формами ІХС. З іншого боку, порушення регіонарного кровообігу (ішемія, венозний застій) теж можуть призводити до виникнення ДЕ [3, 22, 32, 35].

Однією з основних біологічно активних речовин, що синтезуються ендотелієм, вважають оксид азоту. Він синтезується в організмі людини як побічно – внаслідок низької специфічності низки окисних ферментативних систем проміжного метаболізму, так і спеціалізованою ферментативною системою – NO-синтетазами (NOS). NО синтезується з гуанідинового атома азоту L-аргініну синтетазою оксиду азоту, яка приєднує молекулярний кисень до кінцевого атома азоту в гуанідиновій групі L-аргініну [3, 5, 18]. На сьогоднішній день ідентифіковані три ізоформи NOS, які названі відповідно до того типу клітин, де вони були вперше виявлені: конститутивні NOS-1 – нейрональна (nNOS), або мозкова (bNOS), і NOS-3 – ендотеліальна (eNOS); індуцибельна NOS-2 – (iNOS), або макрофагальна (mNOS). Ізоформи NOS є продуктами різних генів. Ген першої з них розташований у 7-й хромосомі, другої – в 12-й, третьої – в 17-й хромосомах [5, 7, 46].

Після утворення в ендотеліоцитах NO дифундує в просвіт судин і до гладком’язових клітин судинної стінки. Проникаючи в гладком’язову клітину, NO зв’язується з простетичною групою гену розчинної гуанілатциклази, внаслідок чого різко і швидко збільшується кількість циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). У свою чергу, збільшення вмісту цГМФ зумовлює зниження вмісту вільного кальцію в цитоплазмі і значне зниження чутливості до нього скоротливого апарату міоцитів судини, що приводитьдо дилатації кровоносних судин (у тому числі вінцевих артерій) [2, 5].

У фізіологічних умовах переважає вивільнення факторів розслаблення. В нормально функціонуючому ендотелії невелика кількість NO постійно виділяється для підтримання судин у стані дилатації. Однак у певних кровоносних судинах (периферійні вени і великі церебральні артерії) нормальний ендотелій схильний до вивільнення вазоконстрикторних речовин (супероксиданіон, тромбоксан А2) [3].

Враховуючи головну роль NO в ендотелійзалежній вазодилатації у хворих із серцево-судинними захворюваннями, інтерес дослідників викликала структурна організація гена NO-синтетази. Мутація в цьому гені могла б бути однією з детермінант серцево-судинних захворювань. У гені NO-синтетази (еNOS ген), розташованому в 7-й хромосомі, виявлено декілька структурних поліморфізмів (Glu298Asp в 7-му екзоні, різна кількість повторів послідовностей в 4-му екзоні – eNOS4b/4a-поліморфізм, поліморфізм у 18-му та 23-му інтронах тощо). За останні роки з’явилися роботи про зв’язок поліморфізму генів еNOS з виникненням і прогресуванням ІХС [15, 46].

Для того щоб пояснити порушення ендотелійзалежної вазодилатації у хворих з атеросклерозом, було запропоновано декілька механізмів. Ці механізми включають зміни в ендотеліальній сигнальній трансдукції, зниження доступності L-аргініну, модифікацію NO-синтетази, зниження придатності ко-факторів для NO-синтетази, підвищене руйнування NO реактивною формою кисню, а також потовщення інтими – як дифузного бар’єра, зниження відповіді гладких м’язів судинної стінки на NO, або підвищення продукції ендотелієм вазоконстрикторів [3, 18, 20, 24]. Усі вищеперераховані механізми певною мірою здатні впливати на різних стадіях атеросклерозу та потребують подальшого вивчення.

Вважають, що причиною порушення дилатації судин при атеросклерозі також може бути зниження синтезу NO. На користь цієї гіпотези свідчать результати досліджень M. Creager і співавторів, які довели, що інфузія L-аргініну значно покращує ендотелійзалежну вазодилатацію, можливо, завдяки підвищенню синтезу NO [3].

NO має ангіопротекторні властивості, пригнічуючи проліферацію гладких м’язів судин і моноцитів і запобігаючи цим самим патологічній перебудові стінки судини (ремоделювання), прогресуванню атеросклерозу [2, 5].

NO має антиоксидантні властивості, інгібує активацію, агрегацію і адгезію тромбоцитів, ендотеліально-лейкоцитарну взаємодію і міграцію моноцитів, активує тканинний активатор плазміногену. Існуютьпереконливі свідчення того, що NO є важливим фактором, який модулює тромботичну відповідь на надрив бляшки [20].

NO є потужним вазодилататором, що модулює опосередковано через підвищення рівня цГМФ тонус судин, приводячи до вазорелаксації, підтримує базальний тонус судин і забезпечує вазодилатацію у відповідь на різні стимули – серотонін, ацетилхолін тощо [2, 20, 26, 27].

NO-залежне порушення вазодилатації і парадоксальна вазоконстрикція епікардіальних судин має особливе клінічне значення у виникненні ішемії міокарда за умови розумового, фізичного або холодового стресу [27, 30]. Перфузія міокарда регулюється резистентними вінцевими артеріями, тонус яких залежить від здатності коронарного ендотелію до вазодилатації. Тому, навіть за відсутності атеросклеротичних бляшок, дефіцит NO в коронарному ендотелії може призвести до ішемії міокарда [15, 30].

Є свідчення про зворотний зв’язок між рівнем холестерину плазми та ендотелійзалежною вазодилатацією: у пацієнтів з більш тяжкими формами дисліпідемії відзначають більш виражений ступінь ДЕ. За умови гіперхолестеринемії на стінках судин акумулюється холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Холестерин окиснюється з вивільненням кисневих радикалів, що знову ж таки притягує моноцити. Вони можуть проникати в стінку судин і, взаємодіючи з окисненими ЛПНЩ, посилювати вивільнення вільних радикалів. Таким чином, ендотелій перебуває під впливом оксидантного стресу, під яким розуміють посилене розкладання NO кисневими радикалами, що призводить до послаблення вазодилатації [2, 27, 36].

В артеріях хворих на ІХС як прояв оксидантного стресу часто виявляють підвищену кількість супероксидних радикалів кисню. Ці вільні радикали продукуються активованими макрофагами і компонентами артеріальної стінки, сприяють катаболізму NO з утворенням менш активних метаболітів, що може пояснити виникнення резистентності до ендогенного та екзогенного NO [2, 3, 45].

Оксидантний стрес, який інактивує NO за рахунок супероксидного аніону, призводить до активації генів, які беруть участь у запальній відповіді при гіперхолестеринемії. Активність NО зменшується, тоді як експресія ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), ангіотензину ІІ та інших локальних медіаторів збільшується, що зумовлює подальше посилення оксидантного стресу. Порушення балансу ендотеліальних факторів сприяє зростанню рівня інгібіторів активатора плазміногену та ендотеліну-1. Дефіцит NО і переважання факторів, що сприяютьпроліферації та міграції гладком’язових клітин судин, інвазії моноцитів у субінтимальний простір з відкладанням ліпідів, призводить до пошкодження структури (ремоделювання судин), гіпертрофії, атеросклерозу, тобто до формування хронічної коронарної недостатності. Таким чином, ДЕ з дефіцитом NO характеризується порушенням ендотелійзалежної релаксації судин і підвищенням адгезивності ендотелію, що зрештою призводить до спазму, тромбозу, формування атеросклеротичної бляшки з її подальшим розривом, тобто до розвитку гострого коронарного синдрому [11, 45].

Наявність оксидантного стресу, внаслідок підвищення утворення активних форм кисню і супероксидного аніону зокрема, також було продемонстровано в різних експериментальних моделях.

Вищезгадане дозволяє припустити, що оксидантний стрес може бути не наслідком, а причиною виникнення ДЕ, і в подальшому – виникнення і прогресування атеросклерозу та ІХС [21, 27, 36].

До основних ендотелійзалежних вазоконстрикторних речовин, які підвищують тонус судин, агрегацію тромбоцитів і згортання крові, належить ендотелін-1. Ендотелін-1 – це пептид, що складається з 21 амінокислоти, має біциклічну структуру, зв’язану сульфгідрильними містками [23].

У нормі концентрація ендотеліну-1 в плазмі крові людини становить 0,1–1 фмоль/мл або не виявляється зовсім. Період напіврозпаду ендотеліну-1 в плазмі крові становить 4–7 хв. Основними активаторами синтезу ендотеліну-1 в організмі є гіпоксія, ішемія, гострий стрес [49]. Ці фактори активують транскрипцію іРНК, синтез попередників ендотеліну, перетворення їх в ендотелін-1 і його секрецію протягом декількох хвилин [16].

Синтез ендотеліну стимулюється тромбіном, адреналіном, ангіотензином, інтерлейкінами, клітинними факторами росту тощо. До інгібіторів синтезу ендотеліну-1 відносять натрійуретичні пептиди. Таким чином, ендотелін є високореактивним до регулятивних стимулів різного генезу. Ендотелін переважно виділяється з ендотелію “всередину”, до м’язових клітин, де розташовані чутливі до пептиду ЕТА-рецептори. Менша частина ендотеліну, взаємодіючи з рецепторами ЕТВ-типу, стимулює синтез NO, цей процес можливий тільки при збереженій функції ендотелію [31]. Отже, за допомогою одного і того ж фактора регулюються дві протилежні судинні реакції (скорочення і розслаблення), що реалізуються за допомогою різних хімічних механізмів.

Ендотелін-1 здатний виявляти антинатрійуретичний ефект, який реалізується внаслідок констрикції артерій клубочка нирки, а також виявляє безпосередній констрикторний вплив на стінку судин як артерій, так і вен. До того ж ендотелін-1 безпосередньо бере участь в аутопаракринному контролі секреції альдостерону, адреномедуліну і вазопресину [36, 37]. Великого значення надають здатності ендотеліну контролювати ендотелійнезалежну вазоконстрикцію при порушенні механічних властивостей ендотелію.

Ендотелін впливає не лише на тонус судин, призводячи до вираженої і стійкої вазоконстрикції, а й на скоротливість міокарда, величину переднавантаження і післянавантаження, агрегацію тромбоцитів тощо. Важливими властивостями ендотеліну-1 є його здатність “запускати” внутрішньоклітинні механізми, що призводять до посилення білкового синтезу і розвитку гіпертрофії серцевого м’яза. Окрім цього, ендотелін-1 сприяє синтезу колагену в серцевому м’язі і розвитку кардіофіброзу. Важливу роль цей вазоконстриктор відіграє і в процесі пристінкового тромбоутворення [36, 37, 41].

Ендотелін-1 безпосередньо потенціює процеси росту і диференціації тканин. Існують докази, що ендотеліни відіграють важливу роль у процесах оксидантного стресу і апоптозу клітин [36].

При гострій ішемії міокарда рівень ендотеліну-1 у системній крові значно збільшується, при цьому вміст пептиду, як правило, корелює з важкістю патологічного процесу [37]. Навіть за умови неускладненого перебігу інфаркту міокарда (ІМ) концентрація ендотеліну-1 вже в першу добу захворювання значно підвищується і зберігається на цьому рівні до кінця гострого періоду [35, 36, 41]. У підгострий період концентрація ендотеліну-1 знижується, але й надалі значно переважає рівень у контрольній групі. У хворих з ускладненим ІМ (пристінковий тромбоз, дилатація лівих відділів серця, зниження фракції викиду, діастолічна дисфункція лівого шлуночка (ЛШ)) рівень ендотеліну-1 в плазмі поступово підвищується з перших діб гострого періоду захворювання без подальшого зниження концентрації в підгострий період [35].

У пацієнтів з гострим ІМ рівень ендотеліну-1 є предиктором прогнозу захворювання. Вміст В-ендотеліну-1 в плазмі крові відповідає прогнозу смертності протягом року; цей показник більш достовірний, ніж вміст норадреналіну, натрійуретичного пептиду чи показники ехокардіограми. Вміст у крові попередника В-ендотеліну-1 тісно корелює з функціональним станом міокарда ЛШ, який оцінюється за величиною серцевого викиду і кінцево-діастолічного тиску [31].

Рівень ендотеліну-1 у хворих з ураженням багатьох судин достовірно вищий, ніж такий у пацієнтів, в яких уражена одна судина [8].

Таке збільшення рівня ендотеліну-1 свідчить про виражену ДЕ, яка поглиблюється при прогресуванні захворювання. Певну роль у цих процесах може відігравати активація симпатоадреналової системи [35].

У хворих із серцевою недостатністю (СН), які перенесли ІМ, також значно підвищується концентрація ендотеліну-1 в крові. Абсолютна величина вмісту гормону у плазмі є прогностичним фактором виживання для таких пацієнтів [41, 44].

Відзначають тісний взаємозв’язок між вмістом ендотеліну-1 у плазмі крові і вираженістю симптомів при стенокардії напруження. Так, навіть при стабільній стенокардії рівень ендотеліну-1 значно вищий, ніж у групі контролю [8, 31]. При прогресуванні стенокардії одночасно з підвищенням рівня ендотеліну-1 суттєво погіршується ендотелійзалежна вазодилатація судин [8].

Серед прозапальних факторів, які беруть участь у виникненні ДЕ в процесі атерогенезу, заслуговує на увагу фактор некрозу пухлин a (ФНП-a). ФНП-a – це білок, що належить до групи цитокінів і є, в основному, ендогенним медіатором запальної реакції організму. Появу цього цитокіну в крові спостерігають уже на ранніх етапах патологічного процесу, оскільки він має широкий спектр регуляторної активності [29, 36–38, 41, 43]. Цей цитокін опосередковано збільшує надходження в кров білків гострої фази, а також активує систему згортання крові. До основних біологічних властивостей ФНП-a належить стимуляція процесів адгезії, стимуляція продукції інтерлейкіну(ІЛ)-1, ІЛ-6 і самого ФНП-a мононуклеарними фагоцитами, індукція синтезу колонієстимулюючих факторів ендотеліальними клітинами і фібробластами [35, 43].

Загострення ІХС супроводжується підвищенням у системному кровообігу рівнів маркерів запалення, зокрема С-реактивного протеїну (СРП) [17, 26]. СРП синтезується та секретується в печінці під впливом прозапальних цитокінів: ІЛ-6, ІЛ-1, ФНП-a. На відміну від інших білків гострої фази, СРП є неглікозильованим білком. Він активує систему комплемента так само активно, як і антитіла класу G, і може, таким чином, зумовлювати запальні, літичні, опсонічні ефекти комплемента. СРП виконує також захисну функцію, блокуючи продукцію медіаторів запалення за рахунок зв’язування фосфоліпідів мембран. Також цей білок бере участь у регуляції функції імунокомпетентних клітин. Він активує моноцити, регулює функцію нейтрофілів за принципом зворотного зв’язку, активує фагоцитоз, стимулює синтез антагоніста ІЛ-1 та модулює вивільнення молекул адгезії, що беруть участь у прилипанні та трансендотеліальній міграції лейкоцитів у зону запалення. Таким чином, СРП має як прозапальні, так і протизапальні властивості. На ранній стадії запалення цей білок є елементом механізму активації макрофагів, індукуючи хемотаксис і продукцію супероксидази. Одночасно відзначають інгібування хемотаксису, дегрануляцію опасистих клітин, фагоцитозу під впливом СРП. Він сприяє видаленню фрагментів пошкоджених клітин та продуктів їх розпаду, а потім під контролем інгібіторів протеаз, відновленню сполучної тканини [4].

У нормі концентрація СРП у сироватці крові не перевищує 1 мг/л. Здорові люди з рівнем СРП 1,0–3,0 мг/л мають підвищений ризик, а з рівнем СРП понад 3,0 мг/л – високий ризик виникнення ІМ, інсульту, цукрового діабету [26, 35, 38, 41]. За рівнем СРП можна оцінювати вираженість запального процесу в стінці судин, а також величину некрозу серцевого м’яза у хворих з ІМ [1, 26, 41]. У хворих з ІМ максимальний рівень СРП спостерігається на 5-ту добу та нормалізується, за умови сприятливого перебігу захворювання, до кінця третього тижня. У хворих з ІМ підвищений рівень СРП асоціюється з ускладненим його перебігом. Максимальний рівень СРП значно вищий у пацієнтів, у яких у майбутньому розвивалася недостатність ЛШ і розрив міокарда. Підвищення концентрації СРП (вище 20 мг%) є незалежним фактором ризику аневризми ЛШ, СН і кардіальної смерті протягом першого року після перенесеного ІМ. І навпаки, відзначають сприятливий прогноз протягом 6 міс після перенесеного ІМ у хворих з початковим низьким рівнем СРП [4].

Рівні СРП, а також ІЛ-6, ФНП-a, ICAM-1 у хворих з ІХС достовірно збільшуються у міру збільшення кількості уражених судин. У пацієнтів з нестабільною стенокардією відзначають достовірно вищий рівень СРП та ІЛ-6 порівняно з таким у пацієнтів із стабільною стенокардією напруження. При морфологічних ознаках руйнування атеросклеротичної бляшки також відзначають зростання рівня СРП [8]. У хворих на ІХС із надлишковою вагою виявляють достовірно вищі рівні СРП та ІЛ-6, а у пацієнтів-курців – тенденцію до підвищення СРП [4, 8]. Існують дослідження, які свідчать про те, що зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності супроводжується активізацією запалення, зокрема підвищенням рівнів СРП та ІЛ-6 [8].

В інших дослідженнях демонструють зв’язок між підвищеним рівнем СРП та виникненням миготливої аритмії у пацієнтів без ознак ураження серцево-судинної системи. При цьому, найвищий рівень СРП виявляють у пацієнтів з постійною формою миготіння передсердь. Існує думка, що запальний процес можепризводити до структурного та електричного ремоделювання передсердь і цим самим сприяти переходу миготливої аритмії в постійну форму [17].

З іншого боку, є дослідження, які свідчать про те, що СРП є не лише маркером ДЕ, а й фактором, який спричиняє ДЕ, оксидантний стрес, гіпертрофію інтими [37, 39, 40, 47, 48].

У функціонуванні ендотелію важливу роль відіграють експоновані на поверхні ендотеліальних клітин імуноглобуліноподібні молекули міжклітинної адгезії. Власне вони забезпечують щільну адгезію активованих лейкоцитів до локусів ушкодженого ендотелію, зв’язуючись з високоспорідненими молекулами лейкоцитів – інтегринами. Частина вивчених імуноглобуліноподібних молекул міститься на ендотелії конститутивно (ICAM 2, PECAM 1), і фактори запалення не впливають на їх експресію. Молекула ICAM-1 також конститутивно експонована на ендотеліальному шарі, однак її рівень в 10–15 разів нижчий, ніж ІСАМ-2, і численні речовини, що виділяються в процесі запалення, посилюють її експресію. Молекула VCAM-1 виявляється тільки при запальних процесах, вважається найважливішим лігандом у процесі циркуляції лейкоцитів [6, 7, 19, 25]. Численні дослідження свідчать про доцільність та ефективність визначення рівня ICAM-1 та VCAM-1 у сироватці крові як маркерів активності системного запального процесу, для прогнозування перебігу серцево-судинних захворювань і адекватності терапії [30, 34, 35, 42].

Багатьма експериментальними та клінічними дослідженнями було встановлено, що хронічна активація симпатоадреналової системи є важливим чинником погіршення функції серця та прогнозу виживання хворих. Зростання симпатичної активності може пошкоджувати серце через низку механізмів, а не лише безпосередньою токсичною дією катехоламінів. Зокрема, активація ниркових b-адренорецепторів стимулює утворення реніну з подальшим зростанням рівня ангіотензину ІІ і вазоконстрикцією. З іншого боку, одним із негативних наслідків впливу ангіотензину ІІ, який реалізується через рецептори 1-го типу, є накопичення норадреналіну в симпатичних нервових закінченнях, що замикає “хибне коло” взаємної активації симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) [7, 10]. В деяких роботах показано, що підвищення рівня норадреналіну сприяє збільшенню експресії ФНП-a, а це свідчить про те, що доцільно застосовувати b-адреноблокатори як препарати з антицитокіновою активністю [32, 33].

В окремих дослідженнях доведено, що норадреналін індукує апоптоз в ендотеліальних клітинах. Отже, застосування b-адреноблокаторів може бути корисним для запобігання норадреналінопосередкованого апоптозу [8, 10].

Важливим фактором ДЕ також є хронічна гіперактивація РААС. За умови оксидантного стресу підвищується активність АПФ, що локалізується в клітинах інтими і адвентицію, це зумовлює посилення локального вивільнення ангіотензину ІІ, який має виражену вазоконстрикторну дію, стимулюючи ангіотензину IІ 1-го типу гладком’язових клітин судинної стінки та сприяючи розвитку прозапальних змін. Іншим важливим ефектом АПФ є розщеплення до неактивних пептидів потужного ендогенного вазодилататора брадикініну [2, 3].

Таким чином, порушення тонкого балансу між найважливішими функціями ендотелію призводить до прогресування атеросклерозу та виникнення серцево-судинних захворювань. Отже, основою одного з нових клінічних напрямків стала теза про необхідність корекції ДЕ як показника адекватності терапії [1, 3, 4, 6, 8, 9, 18, 24]. До препаратів, які здатні впливати на ДЕ, належать інгібітори АПФ, блокатори ангіотензину ІІ, аспірин, похідні тієнопіридину, статини, антагоністи кальцієвих каналів та
b-адреноблокатори [1, 3, 5, 7, 8, 10].

У численних дослідженнях було доведено, що інгібітори АПФ з тканинною дією покращують функцію ендотелію. Вони пригнічують активність циркулюючої і судинної РААС, що супроводжується зниженням утворення супероксидних аніонів, опосередкованого ангіотензином ІІ, і збільшенням брадикінін-опосередкованого вивільнення NO. Однак залишається невивченим питання, чи всі інгібітори АПФ, зокрема з тканинною дією, однаково мають здатність впливати на функцію ендотелію у хворих з ІХС [1, 3, 5].

Покращання функції ендотелію під впливом статинів відбувається внаслідок зменшення модифікації ліпідів за рахунок зниження вільнорадикального окиснення білків у крові та в атерогенних ліпопротеїнах. Статини підвищують рівень NO, мають антитромботичну дію, стабілізують покришку атеросклеротичної бляшки, знижують активність запальних процесів, пригнічують процеси фіброзу, покращують перфузію міокарда та ангіогенез. Однак нез’ясованим залишається питання тривалості прийому високих протизапальних доз статинів [14].

До препаратів, вплив яких на ДЕ вивчено менше, належать b-адреноблокатори. Окремі b-адреноблокатори, зокрема небіволол, мають вазодилатуючі властивості, здатність відновлювати синтез NO артеріальною стінкою [12, 32, 33]. Однак залишається нез’ясованим питання, вплив на ДЕ є клас-специфічним ефектом для всіх b-адреноблокаторів чи окремі його представники мають перевагу над іншими.

Література

1. Аболмасов О.М. Дисфункція ендотелію та неспецифічні маркери запалення при гострому коронарному синдромі: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Харківський держ. мед. університет. – Харків, 2001. – 19 с.
2. Алмазов В.А., Беркович О.А., Сытникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. – 2001. – № 5. – С. 26-29.
3. Бабак О.Я., Шапошникова Ю.Н., Немцова В.Д. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца – эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса // Укр. терапевт. журн. – 2004. – № 1. – С. 14-21.
4. Богова О.Т., Чукарєва И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз // Росс. кардиол. журн. – 2003. – № 4. – С. 95-97.
5. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма // Укр. ревматол. журн. – 2003. – № 4. – С. 3-11.
6. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева И.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, клиника, лечение. – К.: Четверта хвиля, 2004. – 576 с.
7. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2002. – № 9. – С. 57-63.
8. Голікова І.П. Функціональний стан ендотелію, маркери системного запалення та їх значення в об’єктивізації клінічного перебігу ішемічної хвороби серця: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України. – К., 2006. – 20 с.
9. Долженко М.Н. Эндотелиальная дисфункция: что нового? // Здоров’я України. – 2005. – № 18. – С. 12-13.
10. Жарінов О.Й. Тридцять років використання b-адреноблокаторів для лікування хронічної серцевої недостатності: чи поставлені крапки над “і”? // Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 4. – С. 15-24.
11. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца // Росс. кардиол. журн. – 2002. – № 2. – С. 63-66.
12. Ивлева А.Я. Различия фармакологических свойств b-адреноблокаторов и их клиническое значение // Consilium Medicum. – 2003. – № 5. – С. 641-648.
13. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Сердеч. недостаточность. – 2002. – № 1. – С. 15-18.
14. Лутай М.І., Ломаковський О.М., Мхітарян Л.С. та ін. Вплив аторвастатину на дисфункцію ендотелію у хворих на стабільну ІХС // Матер. Міжнар. форуму “Кардіологія вчора, сьогодні, завтра”. – 2006. – С. 116-119.
15. Меншикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. – 2000. – Т. 65, № 4. – С. 485-503.
16. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гепертонии // Кардиология. – 2000. – № 3. – С. 68-76.
17. Новикова Д.С., Бекбосынова М.С., Лоладзе Н.В. и др. С-реактивный белок и интерлейкин-6 у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых аритмий // Кардиология. – 2004. – № 5. – С. 63-66.
18. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) //Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2000. – № 2. – С. 148-163.
19. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. – М.: Мир, 2000. – 592 с.
20. Созыкин А.В., Ноева Е.А., Балахонов Т.В. и др. Влияние L-аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения // Терапевт. арх. – 2000. – № 8. – С. 24-27.
21. Сонин Д.Л., Сыренский А.В., Галагудза М.М. и др. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс // Артериальная гипертензия. – 2002. – № 6. – C. 15-23.
22. Титаренко Н.В. Особливості терапевтичної ефективності бета-адреноблокаторів в попередженні розвитку та прогресування серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Дніпропетровська держ. мед. академія. – Дніпропетровськ, 2004. – 21 с.
23. Хромов О.С., Доломан Л.Б., Добреля Н.В., Стрєлков Е.В. Механізми порушень системної гемодинаміки при артеріальній гіпертензії та сучасні підходи до її профілактики та лікування (огляд літератури) // Ліки. – 2003. – № 5–6. – С. 16-22.
24. Шляхто Е.В., Волкова Е.В., Беркович О.А. и др. Некоторые показатели дисфункции эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, и их изменения на фоне гиполипидемической терапии // Росс. кардиол. журн. – 2000. – № 4. – С. 12-17.
25. Якобисяк М. Імунологія: Пер. з польськ. / За ред. проф. В.В. Чоп’як. – Вінниця: Нова книга, 2004. – 672 с.
26. Apetrei E., Ciobanu-Jurcut R., Rugina M. C-reactive protein, prothrombotic imbalance and endothelial dysfunction in acute coronary syndromes without ST elevation // Rom. J. Int. Med. – 2004. – Vol. 27. – P. 95-102.
27. Bergers A., Van Nassauw L., Timmerans J.P., Vrints C. Role of nitric oxide during coronary endothelial dysfunction after myocardial infarction // Eur. J. Pharmacol. – 2005. – Vol. 13. – P. 60-70.
28. Bloodsworth A., O’Donnell V.B., Freeman B.A. Nitric oxide regulation of free radical – and enzyme-mediated lipid and lipoprotein oxidation // Аtherioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 25. – P. 1707-1715.
29. Carl J. Pepine. Clinical implications of endothelial dysfunction. review // Clin. Cardiol. – 1998. – Vol. 21. – P. 795-799.
30. Charakida M., Deanfield J.E., Halcox J.P. The role of nitric oxide in early atherosclerosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol. 26. – P. 69-78.
31. Collins R.G., Velji R., Guevara N.V. et al. P-selectine or ICAM-1 deficiency substantially protects against atherosclerosis in apoE deficient mice // J. Exp. Med. – 2000. – Vol. 191. – P. 189-194.
32. Fichtlscherer S., Bruer S., Zeiher A.M. Prognostic value of systemic endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes: further evidence for the existence of the “vulnerable” patient // Circulation. – 2004. – Vol. 44. – P. 1926-1932.
33. Galster B. Beta-blocker in endothelial dysfunction. Growth of blood vessel cells is halted // Fortschr. Med. – 2002. – Vol. 23. – P. 33-34.
34. Hollenberg N.K. The role of beta-blockers as a cornerstone of cardiovascular therapy // Amer. J. Hypertension. – 2005. – Vol. 28. – P. 165-168.
35. Insulin treatment and sVSAM-1, sISAM-1 and vWF in patients with diabetes mellitus type 2 XIIIth / Internetional Symposium on Atherosclerosis, September 28 – October 2, 2003, Kyoto, Japan. Poster session “Adhesion Molecules”, 2P-0475.
36. Jambric Z., Venneri L., Varga A. et al. Periferal vascular endothelial function testing for the diagnosis of coronary artery disease // Amer. Heart J. – 2004. – Vol. 41. – P. 684-689.
37. Khare A., Shetty S., Ghosh K. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction // Atherosclerosis. – 2005. – Vol. 18. – P. 375-380.
38. Lee K.W., Blann A.D., Lip G.Y. Plasma markers of endothelial damage/dysfunction, inflammation and thrombogenesis in relation to TIMI risk stratification in acute coronary syndromes // Thromb Haemost. – 2005. – Vol. 19. – P. 1077-1083.
39. Lusher T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target // Eur. Heart J. – 2000. – Suppl. D. – P. 20-25.
40. Nawawi H., Annuar R., Muid S. Reduction in ultra-sensitive C-reactive protein levels is preceeded by improvement in endothelial function in patients with non-familiar hypercholesterolaemia treatmed with low dose atorvastatin // XIIIth Internetional Symposium on Atherosclerosis, September 28 – October 2, 2003, Kyoto, Japan. Poster session “Pleiotropic effects of statins in patients”, P. 1794.
41. Nystrom T., Nygren A., Sjoholm A. Persistent endothelial dysfunction is related to elevated C-reactive protein levels in type II diabetic patients after acute myocardial infarction // Clin. Science. – 2005. – Vol. 12. – P. 121-128.
42. Peter K., Nawroth P., Conradt C. et al. Circulating vascular cell adhesion molecule-1 correlates with the extent of human atherosclerosis in contrast to circulating intercellular adhesion molecule-1, E-selectin, P-selectine, and thrombomodulin // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – Vol. 17. – P. 505-512.
43. Shimocawa H. Endothelial dysfunction in hypertension // J. Atheroscler. Thromb. – 1998. – Vol. 4. – P. 118-27.
44. Speidl W.S., Zeiner A., Nikfardgam M. et al. An increase of C-reactive protein is associated with enhanced activation of endogenous fibrinolytic response after venuose occlusion // J. Amer. Coll. Cardiology. – Vol. 41. – P. 30-34.
45. Szocs K. Endothelial dysfunction and reactive oxygen species production in ischemia/reperfusion and nitrate tolerance: review // Gen Physiol Biophys. – 2004. – Vol. 32. – P. 265-295.
46. Ungvari Z., Dong Sun D., Huang An et al. Role of endothelial [Ca2+] in activation of eNOS in pressurized arterioles by agonists and wall shear stress // Amer. J Physiol. Heart. – 2001. – Vol. 281. – P. 796-803.
47. Van Zwieten P.A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evalyation // Blood. Press. – 1997. – Vol. 2 (Suppl.) – P. 67-70.
48. Wilson A.M., Ryan M.C., Boyle A.J. The novel role of C-reactive protein in cardiovascular disease: risk marker or pathogen // Int. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 6. – P. 291-307.
49. Xu C., Lee S., Singh T.M. et al. Molecular mechanisms of aortic wall remodelling in response to hypertension // J. Vasc. Surg. – 2001. – Vol. 33. – P. 570-578.

Mechanisms of endothelial dysfunction and its role in pathogenesis of ischemic heart disease

O.O. Abragamovych, A.F. Faynyk, O.V. Nechay, M.О. Harbar, M.V. Perepylytsa, G.V. Svitlyk, S.S. Pavlyk, O.M. Masluk

The aim of this review was to summarize foreign and Ukrainian publications of both clinical and experimental character devoted to the role of endothelial dysfunction as possible factor determining development and progression of ischemic heart disease. The special attention was given to pathogenetic endothelium-regulating influence of nitric oxide on vascular wall, its role as a mediator and effector of various homeostatic and pathophysiological processes. The basic issue of therapeutic application of substances which may regulate endothelial function was also considered.