КЛЮЧОВІ СЛОВА: ішемічна хвороба серця, гомоцистеїн, фактори ризику

За останні роки з’ясувалося, що в патогенезі атерогенних уражень серцево-судинної системи велике значення має не лише дисліпідемія, а й інші метаболічні фактори ризику (ФР). Серед них чільне місце посідає гіпергомоцистеїнемія (ГГЦ). Про важливість ГГЦ як ФР розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) свідчить той факт, що було засновано Лігу з дослідження гомоцистеїну (ГЦ), до складу якої ввійшли Німеччина, Англія, Швейцарія. За деякими даними, у 5–10 % здорового населення і у понад 40 % хворих із серцево-судинною патологією рівень ГЦ становить вище 12 мкмоль/л, а його зниження до 10 мкмоль/л і нижче дозволяє більш як на 25 % зменшити ризик розвитку ССЗ [8].

З огляду на це, поглиблене вивчення патогенетичної ролі ГЦ, його зв’язку з іншими, класичними, ФР може сприяти не лише підвищенню ефективності діагностики ССЗ, а й визначити нові підходи до їх лікування та профілактики.

Метою роботи було оцінити взаємозв’язок гіпергомоцистеїнемії та інших метаболічних факторів ризику розвитку ішемічної хвороби серця і структурно-функціональних показників міокарда у хворих на ішемічну хворобу серця.

Матеріал і методи

Обстежено 137 хворих віком 45–65 років (у середньому (58,9±0,8) року), які перебували на стаціонарному лікуванні в обласній клінічній лікарні з приводу ішемічної хвороби серця (ІХС). До контрольної групи увійшли 210 практично здорових осіб. Групи були репрезентативні за віком та статтю.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі характерних скарг, даних анамнезу, фізикального обстеження та даних клініко-інструментальних методів дослідження (велоергометрії, ехокардіографії, добового моніторування електрокардіограми). У 101 (74 %) хворого діагностовано стабільну стенокардію напруження (СС), у 36 (26 %) – нестабільну стенокардію (НС) (табл. 1).

Таблиця 1 Рівень гомоцистеїну у хворих на ішемічну хворобу серця

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – у контрольній групі; ° – у хворих зі СС; D – у хворих зі СС та ГХ.

У 71 (51 %) хворого діагностовано гіпертонічну хворобу (ГХ) ІІ стадії (класифікація ВООЗ/МСАГ, 1999). Інфаркт міокарда (ІМ) у минулому перенесли 38 (28 %) пацієнтів. На момент обстеження курили 25 (18 %) хворих, у середньому 20 цигарок за день, не курили – 112 (82 %) обстежених. У 73 (53 %) хворих спадковий анамнез був необтяжений, у 12 (9 %) пацієнтів був обтяжений ІХС, у 24 (18 %) хворих – ГХ, у 28 (20 %) – ІХС та ГХ.

У пацієнтів визначали індекс маси тіла (ІМТ), який обчислювали як відношення маси тіла (кг) до зросту (м) у квадраті. ІМТ у межах 18,5–24,9 кг/м2 свідчив про нормальну масу тіла, надлишкову масу тіла констатували при величині ІМТ 25,0–29,9 кг/м2, ожиріння – при ІМТ понад 30 кг/м2 (ВООЗ, 1997). Нормальну масу тіла відзначали у 35 (26 %) хворих, надлишкову – у 61 (44 %), ожиріння І ступеня – у 38 (28 %), ожиріння ІІ ступеня – у 3 (2 %) хворих. У 62 (45 %) хворих на ІХС діагностовано метаболічний синдром, який оцінювали за критеріями згідно з рекомендаціями Національного інституту здоров’я США (NIH ATP III, 2001).

Рівень загального ГЦ визначали методом високоефективної рідинної хроматографії на апараті “Hewlett Packard” (США) після відновлення дисульфідів трибутилфосфіном та наступною їх дериватизацією з пара-хлормеркурібензоатом [1]. Згідно з рекомендаціями D.W. Jacobsen нормальним вважали його рівень менше 10 мкмоль/л; високим нормальним – 10–15 мкмоль/л; при легкій ГГЦ рівень ГЦ становив 15–25 мкмоль/л; при середній – 25–50 мкмоль/л; при тяжкій – понад 50 мкмоль/л [3].

Вміст загального холестерину (ЗХС), холестерину (ХС) ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та тригліцеридів (ТГ) у сироватці крові визначали уніфікованими методами. Рівень ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) розраховували за формулою Friedwald:

Коефіцієнт атерогенності (КА) сироватки крові обчислювали за формулою А.М. Клімова:

Кардіогемодинаміку досліджували на апараті “SIM 7000” (“Challenge”) з датчиком 3,0 МГц. Визначали такі параметри: кінцево-систолічний розмір (КСР) і кінцево-систолічний об’єм (КСО) лівого шлуночка (ЛШ), кінцево-діастолічний розмір (КДР) та кінцево-діастолічний об’єм (КДО) ЛШ, ударний об’єм (УО), фракцію викиду (ФВ). Реєстрували діаметри лівого передсердя і аорти, товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШП) й задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ) в діастолу. Індекс маси міокарда (ІММ) ЛШ розраховували за формулою Pen Convention. Гіпертрофію ЛШ (ГЛШ) діагностували при ІММ ЛШ вище 125 г/м2 у чоловіків та 110 г/м2 – у жінок.

Аналіз отриманих даних проводили з використанням t-критерію Стьюдента. За рівень статистичної значущості було прийнято P<0,05.

Результати та їх обговорення

Спочатку ми проаналізували зміни рівня ГЦ та ліпідного спектра крові у хворих з різними клінічними формами ІХС за умови наявності чи відсутності супутньої ГХ (табл. 1, 2). У групі хворих на ІХС спостерігали достовірне підвищення середнього рівня ГЦ в крові. При цьому у пацієнтів з НС рівень ГЦ суттєво переважав такий у хворих зі СС. При поєднанні стенокардії (як стабільної, так і нестабільної) з ГХ відзначають більш високі рівні ГЦ. Максимальні рівні ГЦ реєстрували у хворих з НС у поєднанні з ГХ ((19,90±1,51) мкмоль/л). У хворих як з СС, так і з НС рівною мірою зустрічають ГГЦ (відповідно 39 та 38 %), проте у групі хворих з НС було достовірно менше осіб з нормальним його рівнем, ніж у хворих зі стабільним перебігом ІХС (відповідно 8 і 27 %). При поєднанні ІХС із ГХ спостерігали більш високі рівні ГЦ. Зокрема, серед хворих з НС та ГХ частка осіб з нормальним і високим нормальним рівнем ГЦ була меншою, а частка хворих з ГГЦ була більшою, ніж серед пацієнтів зі СС (відповідно 87 і 56 %).

Таблиця 2 Ліпідний спектр крові у хворих на ішемічну хворобу серця

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – у контрольній групі; ° – у хворих зі СС; D – у хворих з НС; а – у хворих зі СС у поєднанні з ГХ.

У пацієнтів з ІХС реєстрували також проатерогенні зміни ліпідного спектра (див. табл. 2). Зокрема, у хворих з НС за відсутності ГХ рівень ХС ЛПВЩ був нижчим на 15 %, а ХС ЛПНЩ – на 35 % вищим, ніж у хворих зі СС. Найбільш виражені зміни в ліпідному спектрі реєстрували у хворих з нестабільним перебігом ІХС у поєднанні з ГХ.

Ми також проаналізували, як ГГЦ асоціюється з іншими ФР, особливостями перебігу захворювання та морфо-функціональними показниками міокарда. З’ясувалося, що за віковим складом групи з різним рівнем ГЦ суттєво не відрізнялися між собою (табл. 3). Однак спостерігали тенденцію до зростання частки осіб чоловічої статі в групах з легкою та тяжкою ГГЦ. Наприклад, у групі хворих із середньою та тяжкою ГГЦ чоловіків було 61 %, жінок – 39 %. Серед хворих з ГГЦ була велика частка осіб з АГ, з надмірною масою тіла та пацієнтів, які курили.

Таблиця 3 Частота виявлення факторів ризику ІХС та деякі лабораторні показники залежно від рівня гомоцистеїну у хворих на ІХС

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – при рівні ГЦ < 10 мкмоль/л; ° – при рівні ГЦ 10–15 мкмоль/л. АГ – артеріальна гіпертензія.

У частини пацієнтів з ГГЦ, очевидно, високий рівень ГЦ поєднувався з порушеннями обміну ліпідів. Про це свідчить помірне зростання рівня ЗХС у групі хворих з легкою ГГЦ (на 10 %), у групі з середньою та тяжкою ГГЦ – на 18 %. Рівень ХС ЛПВЩ у групі хворих з легкою та тяжкою ГГЦ був достовірно меншим відповідно на 14 та 29 %, ніж в осіб з нормальною концентрацією ГЦ. Однак зв’язок між рівнем ГЦ та рівнем ЗХС чи ТГ виявився досить слабким і недостовірним, а коефіцієнт кореляції для обох показників становив 0,18. Лише між ХС ЛПВЩ та рівнем ГЦ було виявлено достовірний зворотний кореляційний зв’язок (r=-0,28, р<0,05). Наявність певного паралелізму між змінами рівня ГЦ та ХС ЛПВЩ, очевидно, пояснюється тим, що до складу білкового компонента ЛПВЩ входить фермент тіолактоназа ГЦ (яка нещодавно була ідентифікована як параоксоназа). Цей фермент гідролізує реакційно здатний лактон ГЦ, сприяючи його детоксикації [4].

Виявлено різний ступінь асоціації кардіогемодинамічних показників з рівнем ГЦ. Зокрема, КСР, КДР, КСО, КДО, ТЗСЛШ та ТМШП достовірно не за лежали від рівня ГЦ (табл. 4). Більш суттєво з рівнем ГЦ асоціювалася ММ ЛШ. Зокрема, у хворих з тяжкою ГГЦ ММ ЛШ та ІММ ЛШ були достовірно більшими не лише порівняно з такими у групі хворих з нормальним рівнем ГЦ, а й у хворих з легкою ГГЦ. Привертає увагу і той факт, що підвищений рівень ГЦ асоціювався з порушеннями функціонального стану міокарда. Зокрема, ФВ у хворих з високим нормальним рівнем ГЦ була лише на 9 % меншою, ніж у хворих з нормальним його рівнем, тоді як у хворих з легкою ГГЦ – вже на 14 %, і у хворих з середньою та тяжкою ГГЦ – на 30 %. В одній з робіт також вказують на зв’язок між високою концентрацією ГЦ та структурно-функціональними змінами міокарда, навіть за умов відсутності інших чинників, котрі сприяють змінам геометрії серця [2, 5, 6]. Припускають, що ГЦ токсично впливає на клітини ендотелію, сприяючи утворенню ліпідних пероксидів та оксидантному пошкодженню судинного матрикса та посиленню проліферації гладком’язових клітин [7, 9].

Таблиця 4 Клінічні та кардіогемодинамічні показники залежно від концентрації гомоцистеїну в крові у хворих на ІХС

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – у групі з нормальним рівнем ГЦ; ° – у групі з рівнем ГЦ 16–25 мкмоль/л.

Саме серед хворих з легкою та тяжкою ГГЦ ми відзначили максимальну кількість осіб з перенесеним ІМ в анамнезі. Ці хворі вживали достовірно більшу кількість таблеток нітрогліцерину, що опосередковано свідчить про накопичення в цій групі пацієнтів з більш тяжким перебігом ІХС.

Серед 137 обстежених хворих у 55 (40 %) осіб було діагностовано нестабільну стенокардію і перенесений ІМ в анамнезі і у 82 (60 %) – стабільну стенокардію (табл. 5). Аналіз частоти різних форм стенокардії залежно від наявності тих чи інших ФР показав, що в групі хворих з нормальним рівнем ГЦ частка пацієнтів з нестабільною формою стенокардії та з ІМ в анамнезі становила 27 %, тоді як серед хворих з ГГЦ частка таких осіб становила вже 51 %. У групі хворих з ГГЦ, ГХ та субклінічним запаленням виявляли до 57 % осіб з нестабільним перебігом ІХС, серед усіх пацієнтів з ІХС було 40 % хворих з нестабільною стенокардією. Аналогічний відсоток хворих з нестабільною стенокардією та ІМ в анамнезі відзначали в групі хворих з поєднанням ГГЦ, ГХ і мікропротеїнурії та серед усіх хворих з ІХС (відповідно 57 і 40 %).

Таблиця 5 Частота виявлення несприятливого перебігу ІХС залежно від наявності ГГЦ у обстежених пацієнтів

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – в усій групі хворих на ІХС; ° – у хворих без ГГЦ; D – у хворих з ГГЦ+ГХ+субклінічне запалення; а – у хворих з ГГЦ+ГХ+ГЛП (Р<0,05).

Таким чином, результати нашого дослідження показали, що у хворих з ІХС спостерігають істотне підвищення рівня ГЦ у крові. При цьому у пацієнтів з НС рівень ГЦ достовірно вищий, ніж такий у пацієнтів зі стабільним перебігом ІХС, а максимальні рівні ГЦ виявлені у хворих з НС у поєднанні з ГХ. У групі хворих з НС виявляють тенденцію до збільшення (на 8 %) кількості осіб з ГГЦ та достовірне зменшення (на 27 %) частки осіб з нормальним рівнем ГЦ, ніж у хворих зі стабільним перебігом ІХС.

У групі хворих з ГГЦ відзначають значну частку осіб з перенесеним ІМ в анамнезі, що вказує на ГГЦ як один з можливих маркерів несприятливого перебігу захворювання. Високий рівень ГЦ у хворих на ІХС асоціюється зі значними структурно-функціональними змінами міокарда, зокрема з його гіпертрофією та зниженням скоротливої здатності.

Поєднання ГГЦ з іншими факторами ризику, зокрема, субклінічним запаленням та мікропротеїнурією, асоціюється з більш несприятливим перебігом захворювання, і саме серед пацієнтів з комбінуванням факторів ризику збільшується частка осіб з нестабільним перебігом ІХС та з перенесеним ІМ в анамнезі.

Література

1. Андрушко І.І., Сєркова В.К., Пентюк О.О. Гіпергомоцистеїнемія у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та її зв’язок з важкістю перебігу // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 2. – С. 52-56.
2. Carroll J.F., Tyagi S.C. Extracellular matrix remodeling in the heart of the homocysteinemic obese rabbit // Amer. J. Hypertension. – 2005. – Vol. 18. – Р. 692-698.
3. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease // Clin. Chemistry. – 1998. – Vol. 44. – P. 1833-1843.
4. Jakubowski H. Calcium-dependent Human Serum Homocysteine Thiolactone Hydrolase. A protective mechanism against protein a-homocysteinylation // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – Р. 3957-3962.
5. Joseph J., Joseph L., Shekhawat N.S. et al. Hyperhomocysteinemia leads to pathological ventricular hypertrophy in normotensive rats // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiology. – 2003. – Vol. 285. – Р. 679-686.
6. Joseph J., Kennedy R.H., Devi S. et al. Protective role of mast cells in homocysteine-induced cardiac remodeling // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiology. – 2005. – Vol. 288. – Р. 2541-2545.
7. Piolot A., Nadler F., Parez N., Jacotot B. L’homocysteine: ses liens avec les maladies cardiovasculaires ischemiques // Rev. Med. Interne. – 1996. – Vol. 17, № 1. – P. 34-45.
8. Stanger O., Herrmann W., Pietrzik K. et al. D.A.CH. – Liga Homocystein (German, Austrian and Swiss Homocysteine Society) Consensus Paper on the rational clinical use of homocysteine, folic acid, and B-vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases – Guidelines and Recommendations.
9. Sundstrom J., Sullivan L., Selhub J. et al. Relations of plasma homocysteine to left ventricular structure and function: the Framingham Heart Study // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – Р. 523-530.

Аssociation of hyperhomocysteinemia with other metabolic risk factors and parameters of ardiohemodynamics in patients with ischemic heart disease

І.І. Аndrushko

Association of hyperhomocysteinemia (HHC) with other metabolic risk factors of ischemic heart disease (IHD) was studied. We evaluated 210 healthy subjects and 137 patients with IHD. It was shown that in patients with IHD the level of homocystein was 42 % more than in healthy subjects, in patients with IHD and essential hypertension – by 50 %. Combination of HHC with other risk factors, i.e. subclinical inflammation and microproteinuria was associated with worse course of the disease.