Ключевые слова: антитромбоцитарная терапия, клопидогрель, относительная резистентность

Известно, что тромбоциты являются ключевым медиатором образования и роста тромба, вследствие чего антитромбоцитарные препараты считают одними из основных препаратов в профилактике и лечении повторных ишемических осложнений. Но ингибирование циклооксигеназы ацетилсалициловой кислотой (АСК) лишь частично блокирует активацию тромбоцитов, которая сохраняется за счет других механизмов агрегации, опосредуемых тромбоксаном А2. Поэтому ингибиторы АДФ целесообразно применять для комплексной блокады агрегации тромбоцитов [5].

В то же время доказан хороший сочетанный антитромбоцитарный эффект АСК и ингибитора АДФ клопидогреля in vitro, полученный вследствие их синергизма и обусловленный патогенетически разными точками приложения данных препаратов [4]. На основании принципов доказательной медицины польза совместного применения клопидогреля и АСК была продемонстрирована в многоцентровом исследовании CURE [10] у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST, что позволило включить применение клопидогреля в рекомендации ACC/AHA, ЕSC и Ассоциации кардиологов Украины [1, 2] для лечения данной категории больных.

Учитывая необходимость проведения реваскуляризационных методов, в частности проведения тромболитической терапии (ТЛТ) при ОКС с подъемом сегмента ST, к 2005 г. были завершены и опубликованы результаты двух крупных многоцентровых исследований CLARITY-TIMI-28 и СОМMIT/CCS-2 [14], в которых была доказана высокая эффективность клопидогреля на фоне проведения ТЛТ.

В 2006 г. стали известны результаты исследования Charisma, которое показало, что комбинация АСК и клопидогреля в большой популяции пациентов с недиагностированным атеротромбозом или только с множественными факторами риска атеротромботических событий не приводит к статистически значимому снижению риска возникновения инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с АСК и плацебо при тенденции увеличенного риска кровотечений. В то же время у пациентов с диагностированным атеротромбозом (группа вторичной профилактики) данная комбинация препаратов снижала относительный риск указанных событий. Пациенты с диагностированным атеротромбозом составили почти 80 % от общего числа участников исследования CHARISMA [3].

Проведение интервенционных вмешательств приводит к местной травматизации эндотелия венечных сосудов, что способствует локальному тромбообразованию. В руководствах ACC/AHA рекомендуется не менее чем за 2 ч до начала процедуры назначение АСК и ингибитора АДФ. Прием клопидогреля целесообразно начать за 72 ч до начала интервенционного вмешательства [2] и, согласно исследованиям PCI-CURE и CREDO [6, 15], принимать в течение 12 мес, а возможно, и дольше – в зависимости от оценки врачом уровня риска пациента.

Цель исследования – оптимизация лечения больных с ишемической болезнью сердца в течение первого года после проведения реваскуляризации миокарда с помощью непрерывного приема клопидогреля.

Материал и методы

На кафедре кардиологии и функциональной диагностики были обследованы 30 больных (25 мужчин и 5 женщин) в возрасте 30–75 лет с диагнозом: ишемическая болезнь сердца (ИБС), стабильная стенокардия напряжения II–III функционального класса (ФК), коронарная ангиопластика с имплантацией стентов (2 и более) в венечные артерии. Сердечная недостаточность I–II ФК по NYHA. Ранее перенесли инфаркт миокарда 23 больных, у 20 пациентов была диагностирована гипертоническая болезнь II–III стадии. Длительность ИБС – в среднем (6,9±2,5) года.

В течение первых 3 мес после стентирования все больные принимали препарат клопидогрель (деплатт, “Torrent Pharmaceuticals Ltd”, Индия) в дозе 75 мг дополнительно к терапии АСК в дозе 100 мг/сут, b-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, статинами, нитратами, при необходимости диуретиками.

Через 3 мес после стентирования всем больным проводили 24-часовое холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ с помощью аппарата “Holter Reporter” (“DRG”, США) и рекомендовали продолжать принимать проводимую терапию. При обследовании больных оценивали следующие показатели ХМ ЭКГ: среднюю частоту сокращений сердца (ЧСС) за сутки, динамику сегмента ST – длительность сегмента ST (STmin), частоту эпизодов депрессии сегмента ST (STep), величину девиации сегмента ST (STdep), максимальную длительность депрессии сегмента ST (STmax).

Через 6 мес после проведения стентирования снова всем больным было проведено ХМ ЭКГ. К сожалению, у 7 больных приверженность к приему клопидогреля оказалась низкой: наблюдались длительные перерывы в приеме препарата в течение последних 3 мес по разным причинам. Эти пациенты составили контрольную группу.

Проводили статистический сравнительный анализ всех групп с помощью непарного t-теста. При Р<0,05 различия считали достоверными. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (М±SD).

Результаты и их обсуждение

Следует отметить, что за период наблюдения в группе больных случаев повторных госпитализаций в связи с ОКС и летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии зарегистрировано не было.

По данным анкетирования, число приступов стенокардии в среднем за неделю до проведения лечения клопидогрелем составляло 8,6. Через 3 мес лечения число приступов стенокардии в неделю уменьшилось в среднем до 2,1 в группе больных, которые непрерывно принимали клопидогрель (табл. 1).

Таблица 1 Изменение степени выраженности субъективных жалоб больных с ИБС (в баллах)

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – через 3 мес после стентирования; ° – у лиц контрольной группы (Р<0,05–0,01). То же в табл. 2, 3. ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.

Через 6 мес после непрерывного приема клопидогреля значительно уменьшилось количество приступов стенокардии. По данным опроса, характер и выраженность жалоб на головную боль, головокружение, общую слабость не изменились. Жалоб на изменение функции желудочно-кишечного тракта и зуд кожи не появилось.

При проведении ХМ ЭКГ выявлено уменьшение признаков ишемии миокарда. Так, достоверно уменьшились количество эпизодов, время, глубина депрессий сегмента ST в течение 3 мес у больных, которые непрерывно принимали клопидогрель (табл. 2).

Таблица 2 Сравнительный анализ показателей ишемии миокарда у больных с ИБС

По результатам лабораторных анализов во время лечения клинически значимых отклонений от нормы не выявлено. У трех больных наблюдалась транзиторная умеренная тромбоцитопения, не требующая отмены препарата. Через 1 мес на фоне продолжающейся терапии количество тромбоцитов восстановилось.

Следует отметить, что длительность кровотечения увеличилась на 10 %, а уровень фибриногена снизился на 12,5 % у больных, которые непрерывно принимали клопидогрель. В контрольной группе достоверных изменений не наблюдалось. Активность АЛТ и АСТ в процессе лечения не изменялась (табл. 3).

Таблица 3 Динамика лабораторных показателей на фоне лечения клопидогрелем у больных с ИБС

Отношение к антитромбоцитарной терапии в последние годы претерпело достаточно большие изменения. Появился ряд работ, которые подтверждают эффективность антитромбоцитарной терапии, но в то же время увеличивается количество научных данных, которые подвергают сомнению этот эффект [4, 7, 8, 16] вследствие развития резистентности к аспирину. Так, у 25 % больных наблюдалось снижение антитромбоцитарной эффективности при приеме аспирина в течение 6 мес после перенесенного инсульта. В дальнейшем появились работы, в которых сообщалось о неэффективности аспирина у 20–50 % больных [8, 12].

В опубликованном недавно меморандуме Рабочей группы по изучению резистентности к аспирину подкомитета по физиологии тромбоцитов научного и стандартизационного комитета Международного общества по тромбозу и гемостазу было отмечено, что артериальный тромбоз – явление многофакторное, и артериальное тромботическое событие у пациента может отражать неудачу лечения в целом, а не резистентность к аспирину. Большое значение имеет и такое распространенное явление, как несоблюдение больным режима применения аспирина. Так, в данном документе одной из причин резистентности к аспирину называется снижение биодоступности, вследствие низкой приверженности лечению [11].

В последнее время появились данные о развитии резистентности к клопидогрелю, которая связана с генетическим полиморфизмом генов, высокойактивностью субпопуляции рецепторов P2Y1, повышенным высвобождением АДФ, повышением активности альтернативных путей активации тромбоцитов, не связанных с АДФ-рецепторами [6, 9]. Эти процессы могут обусловить изменение резистентности к клопидогрелю на 20 %. Следует отметить возможность развития относительной резистентности, которая обусловливается субъективными причинами, связанными с отсутствием приверженности больного к лечению.

В нашем исследовании клопидогрель оказался эффективным у всех больных с ИБС, перенесших ангиопластику венечных артерий с имплантацией 2 и более стентов, которые непрерывно в течение 6 мес принимали данный препарат. В результате терапии частота приступов стенокардии уменьшилась в 4 раза, что подтверждается данными ХМ ЭКГ (достоверно уменьшились количество эпизодов, время, глубина депрессий сегмента ST), не наблюдалось развития ОКС с подъемом сегмента ST и без него, летальных исходов, а длительность кровотечения увеличилась на 10 %.

Основываясь на данных доказательной медицины, можно сделать вывод, что антитромбоцитарные средства у больных с атеросклеротическим поражением сосудов должны использоваться не только в острых ситуациях, но и при длительном лечении пациентов с риском повторных тромбозов с целью блокады атеротромботических процессов. Необходимо постоянно с помощью разъяснительной работы повышать приверженность больных к назначенной терапии. Такой подход позволяет снизить риск возникновения осложнений и кардиальной смерти.

Выводы

1. Проведение антитромбоцитарной терапии клопидогрелем непрерывно в течение 6 мес у больных с ишемической болезнью сердца в первый год после проведения интервенционной терапии уменьшает количество приступов стенокардии и тяжесть ишемии миокарда.
2. Применение клопидогреля при удовлетворительной переносимости улучшает реологические свойства крови, влияя на длительность кровотечения у больных после реваскуляризации миокарда интервенционными методами.
3. Для предотвращения развития относительной резистентности к антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца не обходимо повышать приверженность больных к проводимой терапии.

1. Ведення хворих з гострими коронарними синдромами: гострий коронарний синдром без стійкої елевації сегмента ST. Рекомендації Робочої групи з невідкладної кардіології Асоціації кардіологів України. – К., 2005. – 20 с.
2. ACC/AHA Guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction / A report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 44. – P. 671-719.
3. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. For CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // New Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 1706-1717.
4. Blann A. Antiplatelet therapy and the vascular tree // Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 3-4.
5. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 1329-1339.
6. Gurbel P.A., Bliden K.R., Hiatt B.L., O’Connor C.M. Clopidogrel for coronary stenting. Response variability, drug resistance, and the effect of pre-treatment platelet reactivity // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2908-2913.
7. Herbert J.M., Dol F., Bernat A. et al. The antiaggregating and antithrombotic activity of clopidogrel is potentiated by aspirin in several experimental models in rabbits // Thromb. Haemost. – 1998. – Vol. 80. – P. 512-518.
8. Mason P., Jacobs A., Freedman J. Aspirin resistancee andatherothrombotic disease // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2005. – Vol. 46, 6. – P. 986-993.
9. Matetzky S., Shenkman B., Guetta V. et al. Clopidogrel resistance is associated with icreased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 3171-3175.
10. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J. et al. Clopidogrel in Unstable agina to prevent Reccurrent ischemic Events trial (CURE) Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndroms without ST segment elevation // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 494-502.
11. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W. et al. Aspirin resistance: position paper of the working group on aspirin resistance, platelet physiology subcommittee of the scientific and standardization committee of the international society on thrombosis and haemostasis // J. Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 3. – P. 1-3.
12. Patrono C. Aspirin resistance definition, mechanisms and clinical read-outs // J. Thromb. Hemostas. – 2003. – Vol. 1. – P. 1710-1703.
13. Patrono C., Coller B., Dalen J. Platelet-active drugs // Chest. – 2001. – Vol. 119. – P. 39-63.
14. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. for the CLARITY-TIMI-28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 108-119.
15. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al. CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2411-2420.
16. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug respons // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 2211-2221.

Efficiency of usage of clopidogrel in patients with ischemic heart disease after myocardial revascularization

V.A. Bobrov, M.N. Dolzhenko, I.V. Davydova, N.Yu. Chubko

Long-administration of antiplatelet agents aspirin and clopidogrel reduces risk of myocardial ischemia and heart attacks in patients with CAD. 30 patients with CAD were administered clopidogrel 75 mg daily within first 3 months after coronary revascularization added to aspirin 100 mg daily and conventional treatment. Control group constituted of 7 patients with low compliance to clopidogrel administration. After 6 months the number of angina attacks, epizodes of ischemia, as well as their duration and amplitude of ST segment depression significantly reduced. The bleeding duration increased by 10 %, while fibrinogen serum level decreased by 12,5 %, which also favours the efficacy of chosen therapy. Lack of efficacy in the control group shows the necessity of compliance improvement in patients after myocardial revascularization.