Ключові слова: артеріальна гіпертензія, кліренс креатиніну, антигіпертензивна терапія

Останні десятиліття окреслені значними позитивними здобутками у лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією (АГ): відзначено зменшення частоти виникнення гострих ускладнень та подовження життя [1]. Це пов’язано як з винаходом та впровадженням у практику нових лікарських засобів, так і зі зміною уявлень щодо механізмів формування АГ та стратегії ведення хворих. Проте, з іншого боку, почала значно збільшуватися кількість хворих з так званими хронічними ускладненнями – серцевою недостатністю, енцефалопатією, кінцевою стадією ураження нирок, які через несприятливий прогноз та високу вартість лікування є значними проблемами для системи охорони здоров’я [3, 9]. Традиційно в нашій країні кардіологи та терапевти більшу увагу приділяють лікуванню хворих із серцевою недостатністю і вважають компетенцією нефрологів ведення категорії пацієнтів з ураженням нирок. Але найчастіше причинами виникнення ураження нирок у сучасному світі є АГ та цукровий діабет [7, 9]. При цьому смерть від серцево-судинних ускладнень, у тому числі від інсульту, у пацієнтів з ураженням нирок виникає частіше, ніж смерть від самої ниркової недостатності. Таким чином, експерти Американської національної ниркової фундації рекомендують розглядати хронічні ниркові захворювання як незалежний фактор виникнення серцево-судинних ускладнень та серцевої смерті [9].

У 2003 р. були опубліковані рекомендації Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів, у яких значна увага приділяється стратифікації ризику виникнення серцево-судинних ускладнень залежно від рівня артеріаль ного тиску (АТ), наявності загальних факторів ризику, ураження органів-мішеней та клінічних станів, пов’язаних з АГ, що визначає терапевтичну тактику ведення хворих [2]. Згідно з рекомендаціями наявність незначного порушення функції нирок при рівні АТ понад 130–139/85–89 мм рт. ст. характеризується високим (20–30 %) або дуже високим (більше 30 %) ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень протягом наступних 10 років та потребує інтенсивного терапевтичного втручання [2, 5].

На жаль, у нашій країні лікарі частіше звертають увагу лише на значне підвищення рівня креатиніну сироватки та зовсім не діагностують погіршення швидкості клубочкової фільтрації або мікроальбумінурію, що пов’язано з малою обізнаністю з доступними методами визначення.

Мета статті – оцінити прогностичне значення розрахованого за допомогою формули Cockraft–Gaut кліренсу креатиніну у пацієнтів з ренопаренхіматозною та есенціальною артеріальною гіпертензією, які проходили лікування у спеціалізованому відділенні.

Матеріал і методи

У ретроспективний аналіз було включено 524 пацієнти з різним ступенем АГ, які проходили лікування у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій ННЦ “Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска” АМН України протягом 1997–1999 рр. Не включали хворих із вторинною АГ, причиною якої була ендокринна патологія (альдостеронізм, феохромоцитома, тиреотоксикоз, мікседема та ін.), та без стійкого підвищення АТ (транзиторна АГ, нейроцир куляторна дистонія). Строк спостереження становив у середньому (57,7±4,6) міс.

Аналіз проводили за факторами, що визначалися при стандартному обстеженні протягом перебування хворого у стаціонарі. Окрім клініко-демографічних даних, представлених у табл. 1, враховували терапію, яка призначалася і рекомендувалася для подальшого прийому, наявність шкідливих звичок (куріння, зловживання алкоголем – понад 30 мл чистого алкоголю на добу), рівень систолічного (САТ) та діастолічного (ДАТ) АТ при виписці із стаціонару, показники біохімічного та загальноклінічного аналізу крові, сечі, показники гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) за даними стандартної електрокардіографії (ЕКГ), показники ехокардіографії.

Таблиця 1 Клініко-демографічна характеристика хворих з артеріальною гіпертензією

 
Вимірювання АТ проводили вранці між восьмою та десятою годинами відповідно до рекомендацій Американської асоціації кардіологів [6]. Реєстрацію САТ та ДАТ у положенні сидячи проводили на одній і тій самій руці двічі з інтервалом 2 хв, якщо величини АТ не відрізнялися більш як на 5 мм рт. ст. При виявленні більшої різниці між отриманими величинами проводили третє вимірювання та обчислювали середнє значення з двох або трьох послідовних вимірювань.

Електрокардіографію проводили на 12-канальному електрокардіографі “Юнікар” (“Юнікар”, Україна) або на портативному одноканальному електрокардіографі “ЕК1Т-03М2” (Україна). Визначали по казники, що характеризують наявність ГЛШ: бали за Естес, індекс Соколова–Лайона, показники Корнелла (індекс амплітуди та індекс тривалості) за загальноприйнятими правилами.

Біохімічні аналізи виконували на автоматичному фотометрі “Livia” (“Сormay”, Польща) та на електролітному аналізаторі (“Ciba Corning”, Великобританія). Визначали рівні креатиніну у сироватці, глюкози, холестерину, тригліцеридів, вміст калію, натрію. Величину кліренсу креатиніну (КК) розраховували за допомогою формули Cockroft–Gault [4, 8, 10]:

Показники гемодинаміки та скорочувальної здатності міокарда лівого шлуночка серця (ЛШ) оцінювали за допомогою ехокардiографiї на апаратi “Sonоlinе SL-1” (“Siemens”, Німеччина). Ультразвукове дослідження серця виконували в М- та В-режимах стандартним способом. Визначали розмір лівого передсердя (ЛП), кінцево-діастолічний (КДР) та кінцево-систолічний (КСР) розмір ЛШ. Масу міокарда (ММ) ЛШ серця вираховували згідно з методикою Penn-Convention:

де ТЗС – товщина задньої стінки лівого шлуночка, ТМШП – товщина міжшлуночкової перегородки, 1,06 і 13,6 – коефіцієнти розрахункові.

Площу поверхні тіла вираховували за стандартними таблицями за формулою Du Bois. Індекс ММ ЛШ обчислювали за формулою:

Кiнцево-дiастолiчний (КДО) та кiнцево-систолiчний (КСО) об’єми ЛШ обчислювали, використовуючи формулу L. Teicholz. Розраховували також фракцiю викиду (ФВ) ЛШ у відсотках.

Через 5 років після виписки всім пацієнтам була розіслана поштою стандартна анкета, на запитання якої пацієнт мав відповісти письмово. Серед основних запитань були такі: “Чи змінили ви лікування, призначене в стаціонарі інституту?”, “Які антигіпертензивні препарати ви приймаєте на поточний момент?”, “Який рівень АТ ви частіше у себе реєструєте?”, “Чи розвинулися у вас такі несприятливі події, як інсульт, інфаркт міокарда, серцева або ниркова недостатність, цукровий діабет, інші серцево-судинні події (аневризма аорти, аортокоронарне шунтування, порушення серцевого ритму, гіпертензивний криз тощо), що потребували госпіталізації?” Якщо спостерігалися ці події, то зазначали строки виникнення та госпіталізації. Якщо пацієнт помер, то родичі відповідали на запитання, вказуючи причини смерті та дати (згідно зі свідоцтвом про смерть).

Усі пацієнти, перебуваючи в стаціонарі, отримували антигіпертензивну терапію.

Статистичну обробку результатів проводили після створення бази даних у системі “Microsoft Exсel” за допомогою програм, інтегрованих у цю систему, та програми “SPSS 13.0”. Достовірність різниці середніх на етапах спостереження визначалася за допомогою двовідбіркового t-тесту для парних. Достовірність різниці показників між групами та підгрупами визначали за допомогою незалежного t-тесту для середніх. Для визначення факторів, що достовірно впливали на частоту виникнення кінцевих точок були проведені уніваріантний та мультиваріантний Cox-регресійний статистичний аналіз з вирахуванням нестандартизованого та стандартизованого відносного ризику (odds ratio – OR) при достовірному довірчому інтервалі (ДІ) 95 %.

Результати та їх обговорення

Комбінована кінцева точка (КТ) – сумарна кількість випадків інфаркту міокарда, інсульту, нестабільної стенокардії, що потребувала госпіталізації, ниркової недостатності, серцевої недостатності, нововиявленого цукрового діабету, госпіталізації з іншої серцево-судинної причини (аневризма аорти, аортокоронарне шунтування, крововилив у сітківку ока та ін.), або смерть – була зареєстрована у 141 (26,9 %) випадку. Інфаркт міокарда розвинувся у 21 (4 %) пацієнта, інсульт – у 33 (6,3 %), нестабільна стенокардія – у 34 (6,4 %), кінцева стадія ниркової недостатності – у 6 (1,1 %), верифікована серцева недостатність – у 16 (3,1 %), цукровий діабет – у 20 (3,8 %), смерть від усіх причин – у 44 (8,4 %). З них у 4 пацієнтів причина смерті невідома, у 5 пацієнтів причиною смерті було онкологічне захворювання. Кількість госпіталізацій з тих або інших серцево-судинних причин становила 134 (25,6 %).

Відомості, необхідні для визначення КК (найчастіше – маса тіла), були відсутніми у 64 хворих, тому в подальший аналіз було включено 460 пацієнтів. На початку дослідження середній рівень КК становив (97,9±3,9) мл/хв. При Сох-регресійному аналізі виявилося, що розрахований КК був фактором ризику виникнення інсульту (OR=0,98, P=0,028, ДІ 0,97–0,99) та ниркової недостатності (OR=0,95, P=0,003, ДІ 0,93–0,99), що не залежав від віку, статі, рівня АТ (і при госпіталізації, і при виписці із стаціонару), наявності ГЛШ. При величині КК менше 90 мл/хв частота виникнення інсульту зростала у 2,89 разу, незалежно від віку (Р=0,009, ДІ 1,29–5,99). Не виявлено достовірного впливу КК на частоту виникнення інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії, смерті.

Залежно від початкового рівня КК усі пацієнти були розподілені на три групи. У 1-шу групу увійшло 89 пацієнтів з КК понад 125 мл/хв (гіперфільтрація), у 2-гу групу – 179 пацієнтів з КК 90–125 мл/хв (збережена функція нирок), у 3-тю – 192 пацієнти з КК менше 90 мл/хв (знижена функція нирок) [9].

У пацієнтів з гіперфільтрацією нирок були менший вік, більша маса тіла, ніж у пацієнтів із збереженою та зниженою функцією нирок, серед них переважали пацієнти чоловічої статі (табл. 2). Всі ці показники застосовують для розрахунку КК за формулою Cockraft–Gaut, і з самого початку логічно було б припустити наявність відмінностей між групами щодо величини КК, оскільки відомо, що КК більший при більшій масі тіла, меншому віці та у чоловіків. У 1-й групі рідше реєстрували наявність ішемічної хвороби серця (ІХС) та інсульту в анамнезі, що цілком можна пояснити молодшим віком пацієнтів.

Таблиця 2 Характеристика груп обстежених пацієнтів

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – у 1-й групі; ° – у 2-й групі (Р<0,05–0,001). Те саме в табл. 3. ІАПФ – інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

У пацієнтів із зниженою функцією нирок також відзначено найбільший вік, найменшу масу тіла, серед них переважали пацієнти жіночої статі. Окрім того, від пацієнтів із збереженою функцією нирок вони відрізнялися більшим рівнем САТ як при над ходженні до стаціонару, так і при виписці із стаціонару, більшим індексом ММ ЛШ. Їм частіше призначалися ІАПФ та діуретики. Тобто, ця група пацієнтів була більш тяжкою.

При формуванні достовірної моделі (Р=0,003), що включала вік пацієнтів, стать, рівень САТ при виписці із стаціонару, наявність ІХС та інсульту в анамнезі, індекс ММ ЛШ та КК, виявилося, що тільки КК та попередній перенесений інсульт є незалежними факторами виникнення порушення мозкового кровообігу (OR=0,95, P=0,021 та OR=2,91, Р=0,015 – відповідно для КК та інсульту в анамнезі) у обстежених пацієнтів. Причому, чим більше була порушена функція нирок, тим більша частота виникнення інсульту (рис. 1). Частота виникнення інсульту виявилася більшою у пацієнтів як зі зниженим КК (OR=6,3, P=0,012), так і з гіперфільтрацією (OR=4,7, P=0,03), порівняно з пацієнтами із збереженою функцією нирок. Отже, будь-яке порушення функції нирок є прогностично несприятливим фактором.

 
Рис. 1. Частота виникнення інсульту у пацієнтів з АГ залежно від величини розрахованого кліренсу креатиніну.

Через 5 років повторне обстеження погодилися пройти 70 пацієнтів. Рівень АТ у хворих при повторному обстеженні був достовірно меншим, ніж при госпіталізації, – (164,4±4,8)/(96,3±2,4) порівняно з (177,6±5,4)/(103,2±2,5) мм рт. ст. (Р<0,006 і Р<0,01 відповідно для САТ і ДАТ), але достовірно більшим, ніж при виписці із стаціонару, – (137,9±2,3)/(82,8±1,2) мм рт. ст. (P<0,001). При цьому КК у обстежених пацієнтів достовірно зменшився з (98,9±3,7) до (89,8±2,7) мл/хв (Р=0,03). У пацієнтів, у яких КК зменшився, відзначали менший вік на початку дослідження (відповідно (50,7±1,7) і (58,8±2,9) року, Р=0,015), більшу масу тіла ((89,9±2,4) і (76,3±3,9) кг, Р=0,006), більший рівень САТ при повторному обстеженні через 5 років (відповідно (170,8±1,5) і (165,8±5,0) мм рт. ст., Р=0,05).

На початку дослідження групи пацієнтів достовірно не відрізнялися за рівнем АТ (табл. 3). Через 5 років після виписки із стаціонару у 1-й та 2-й групах КК достовірно знизився (Р=0,003), а у 3-й – дещо підвищився (Р=0,077). При цьому в кінці дослідження зберігалася достовірна різниця між група ми за величиною КК. Під впливом лікування та/або прогресування ураження нирок у пацієнтів з початковою гіперфільтрацією спостерігалося зменшення КК до нормальної величини, у пацієнтів із зниженим КК спостерігалося його збільшення. У пацієнтів 2-ї групи з початково нормальною функцією нирок стан нирок погіршувався, що можна пояснити значно гіршим контролем АТ у пацієнтів цієї групи при повторному обстеженні. Адже рівні САТ і ДАТ у цій групі були найбільшими.

Таблиця 3 Показники кліренсу креатиніну та рівень артеріального тиску на початку дослідження і при повторному обстеженні через 5 років

 
Ми проаналізували також динаміку рівня КК залежно від причини розвитку АГ. Виявилося, що у пацієнтів з есенціальною АГ спостерігалося досто вірне зменшення КК з (100,3±4,5) до (89,7±5,9) мл/хв (Р=0,039). У пацієнтів з ренопаренхіматозною АГ величина КК достовірно не змінилася і становила (95,0±7,0) мл/хв на початку дослідження та (90,7±9,8) мл/хв при повторному обстеженні. Це дещо суперечить загальноприйнятій думці, що у пацієнтів із захворюванням нирок швидкість клубочкової фільтрації зменшується швидше [9]. Проте аналіз динаміки рівня АТ на початку дослідження та при повторному обстеженні виявив, що у пацієнтів з ренопаренхіматозною АГ відзначено кращий контроль АТ – САТ достовірно знизився з (178,9±6,5) до (160,5±5,4) мм рт. ст. (Р=0,016). У пацієнтів з есенціальною АГ САТ достовірно не змінився і становив (175,2±4,1) та (167,3±5,1) мм рт. ст. відповідно при госпіталізації та при повторному обстеженні через 5 років. Отже, прогресування ураження нирок більшою мірою залежало не від причини АГ, а від контролю АТ.

Таким чином, довготривала антигіпертензивна терапія сприяла покращанню функції нирок у пацієнтів з початковим її порушенням. При цьому залежно від порушень відбувалося або зниження фільтрації (при початковій гіперфільтрації), або її підвищення (при початковому низькому рівні). У пацієнтів з недостатнім контролем АТ при повторному обстеженні спостерігалося зниження КК.

Наступним етапом нашої роботи було оцінити вплив груп антигіпертензивних препаратів на КК у обстежених пацієнтів. На початку дослідження більшість підгруп достовірно не відрізнялися між собою за рівнем АТ, окрім підгруп, яким призначалися ІАПФ, дигідропіридинові антагоністи кальцію (АК) та діуретики і в яких рівні САТ і ДАТ були достовірно вищими, ніж у підгрупах пацієнтів, яким не призначали ці препарати (табл. 4). Пацієнти, яким призначали ІАПФ, мали достовірно більш низьку початкову величину КК, ніж пацієнти, яким не призначали ці препарати. В усіх групах прийому препаратів спостерігали деяке зменшення КК на етапах лікування, але достовірним воно було лише у пацієнтів, яким не призначали ІАПФ та дигідропіридинові АК. Тобто, у пацієнтів, які не приймали ІАПФ та дигідропіридинові АК, спостерігали достовірно більше погіршення функції нирок, ніж у пацієнтів, які ці препарати отримували. При цьому, якщо на початку дослідження КК був більшим у хворих, яким не призначали ІАПФ, то наприкінці спостереження – у пацієнтів, які ці препарати приймали. У пацієнтів, що отримували дигідропіридинові АК, спостерігалася також тенденція до збереження функції нирок, адже у групі пацієнтів, що не отримували недигідропіридинові АК, КК достовірно зменшився. При цьому нефропротекторний ефект ІАПФ та дигідропіридинових АК не залежав від впливу препаратів на АТ. У пацієнтів, яким призначали зазначені препарати, ні САТ, ні ДАТ достовірно не змінилися через 5 років. У той час, як у підгрупах, яким не призначали ІАПФ та дигідропіридинові АК, спостерігали достовірне зменшення АТ.

Таблиця 4 Динаміка рівнів кліренсу креатиніну та артеріального тиску під впливом лікування різними антигіпертензивними засобами

Примітка. (-) – не отримували препарати цієї групи, (+) – отримували препарати цієї групи. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – у тих, що не приймали ці препарати; ° – до лікування (P<0,05).

Для того щоб визначити, чи пов’язаний позитивний вплив препаратів на стан нирок із їх антигіпертензивною ефективністю, ми проаналізували зміну величини КК залежно від зниження САТ і ДАТ (порівняно з такими при госпіталізації) через 5 років у хворих, які приймали або не приймали ті чи інші групи антигіпертензивних препаратів (рис. 2 і 3). Найменше величина КК зменшувалася у пацієнтів, які отримували ІАПФ та дигідропіридинові АК. При цьому у цих підгрупах спостерігалося менше зниження САТ і ДАТ. Тобто позитивний вплив терапії на стан нирок не залежав від ступеня зниження АТ у цих підгрупах. У пацієнтів, які приймали діуретики, КК також зменшувався менше, але при цьому спостерігалося значне і достовірне зниження ДАТ. Бета-адреноблокатори займали проміжну позицію – у пацієнтів, які приймали або не приймали ці препарати, однаковою мірою зменшувався АТ і однаковою мірою зменшувалася величина КК. У підгрупі пацієнтів, яким призначали верапаміл або дилтіазем, спостерігали більш значне зниження САТ і ДАТ, ніж у пацієнтів, які їх не отримували. Цим, можливо, і можна пояснити позитивний вплив цієї групи препаратів на стан нирок.

 
Рис. 2. Ступінь зменшення рівня кліренсу креатиніну залежно від зниження систолічного артеріального тиску.

 
Рис. 3. Ступінь зменшення рівня кліренсу креатиніну залежно від зниження рівня діастолічного артеріального тиску.

Висновки

1. У нашому дослідженні розрахований за формулою Cockroft–Gault кліренс креатиніну був факто ром ризику виникнення інсульту (OR=0,98, P=0,028, ДI 0,97–0,99) та ниркової недостатності (OR=0,95, P=0,003, ДI 0,93–0,99), що не залежав від віку, статі, рівня артеріального тиску (і при госпіталізації, і при виписці із стаціонару), наявності гіпертрофії лівого шлуночка. При його величині менше 90 мл/хв частота виникнення інсульту зростала у 2,89 разу, незалежно від віку (Р=0,009, ДІ 1,29–5,99).
2. Розподіл пацієнтів на групи залежно від початкової величини кліренсу креатиніну продемонстрував, що частота виникнення інсульту зростала як у пацієнтів із зниженим кліренсом креатиніну (менше 90 мл/хв) – у 6,3 разу, так і у хворих із збільшеним кліренсом креатиніну (понад 125 мл/хв) – у 4,7 разу, порівняно з пацієнтами із збереженою функцією нирок.
3. Довготривала антигіпертензивна терапія сприяла покращанню функції нирок у пацієнтів з початковим її порушенням. При цьому залежно від порушень відбувалося або зниження фільтрації (при початковій гіперфільтрації), або її підвищення (при початковому низькому рівні). Більше зниження кліренсу креатиніну спостерігалося у пацієнтів з гіршим контролем артеріального тиску.
4. Прийом інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністів кальцію сповільнював прогресування погіршення стану нирок, незалежно від їх впливу на рівень артеріального тиску.

1. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К.: Віпол, 2004. – 83 с.
2. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
3. Epstein M., Tobe S. What is the optimal strategy to intensify blood pressure control and prevent progression of renal disease? // Cur. Hypertension Reports. – 2001. – Vol. 3. – P. 422-428.
4. Hallan S., Asberg A., Lindberg M., Johnsen H. Validation of the modification of diet in renal disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay // Amer. J. Kidney Dis. – 2004. – Vol. 44. – P. 84-93.
5. Hansson L., Zanchetti A. et al. for the HOT Study Group. Effects of intense blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – Р. 1755-1762.
6. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure. 3rd ed. – From the council on high blood pressure research American Heart Association, 2003. – 532 p.
7. Lazarus J.M., Bourgoingnie J.J., Buckalew V.M. et al. Achievement and safety of low blood pressure goal in chronic renal disease. Modification of diet in renal disease study // Hypertеnsion. – 1997. – Vol. 29. – P. 641-650.
8. Lenter C. Geigy Scientific Tables. – Basel: CIBA-GEIGY Corporation, 1990. – 278 p.
9. National Kidney Foundation. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Executive Summary. – N.Y., 2002. – 94 p.
10. Saracino A., Morrone L., Suriano V. et al. A simple method for correcting overestimated glomerular filtration rate in obese subjects evaluated by the Cockcroft and Gault formula: a comparison with 51CrEDTA clearance // Clin. Nephrol. – 2004. – Vol. 62. – P. 97-103.

Prognostic evaluation of calculated creatinine clearance and influence of antihypertensive therapy on renal function in patients with arterial hypertension treated in specialized hypertensive unit (5-year retrospective study)

G.D. Radchenko, Yu.M. Sirenko

The aim of study was to evaluate the prognostic significance of Cockroft–Gault formula and influence of antihypertensive drug therapy on renal function in patients treated in specialized hypertensive unit. 524 patients with different levels of blood pressure were included in 5-year retrospective study. Baseline and 5 years after discharge from hospital all patients underwent office blood pressure measurements, biochemical analysis, ECG, EchoCG. Cox regression analysis was used for prognostic evaluation of Cockroft–Gault creatinine clearance (CrC). Independent from age, gender, systolic and diastolic blood pressure and left ventricular hypertrophy, Cockroft–Gault CrC was a risk factor of stroke (OR=0,98, P=0,028, CI 0,97–0,99) and renal failure (OR=0,95, P=0,003, CI 0,93–0,99). When CrC was < 90 ml/min the risk of stroke increased 6,3 times. When CrC was > 125 ml/min the risk of stroke increased by 4,3 times. Effective long-term antihypertensive therapy improved renal function in patients with baseline renal damage: in patients with baseline CrC < 90 ml/min – CrC increased, but in patients with baseline CrC > 125 mlmin it diminished. Usage of ACE inhibitors and calcium channel blockers delayed renal damage independently from their influence on blood pressure.