КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, атенолол, амлодипин, фиксированная комбинация

Высокая распространенность артериальной гипертензии (АГ), а также развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений вследствие длительного повышения артериального давления (АД) являются основанием для постоянного поиска новых лекарственных препаратов. Антигипертензивная терапия позволяет достигнуть целевого уровня АД (ниже 140/90 мм рт. ст.) лишь у части больных с АГ. Недавние эпидемиологические исследования показали, что в европейских странах АД контролируют в среднем у 10–20 % больных с АГ, в США этот показатель значительно больше и составляет 37 % [10, 14, 15].

Монотерапия оказывается результативной, по данным разных авторов, лишь у 40–60 % пациентов [2, 11]. При этом для 60–70 % из них требуется назначение препарата в максимально допустимой дозе [8], что увеличивает вероятность развития дозозависимых побочных реакций. Большинство пациентов с АГ нуждается в лечении препаратами двух классов и более. Современные стандарты лечения АГ предполагают комбинированную лекарственную терапию в качестве основного подхода.

Эффективной является комбинация селективного b-адреноблокатора атенолола и антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина. Атенолол обладает доказанными антиангинальным и антиишемическим свойствами, убедительно демонстрирует способность уменьшать сердечно-сосудистую смертность у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Недавно опубликованные результаты анализа смертности 31 000 больных, перенесших острый инфаркт миокарда, показали, что лечение атенололом в течение 15 мес способствует более значительному снижению смертности, чем таковое при использовании метопролола [15]. Бета-адреноблокаторы с успехом используют у больных с АГ с признаками симпатикотонии при сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС), аритмиях, тиреотоксикозе, АГ с ожирением. Антагонист кальция амлодипин наряду с выраженным антигипертензивным действием обладает антиишемическими, кардиопротекторными, церебропротекторными свойствами, метаболически нейтрален. Лечение амлодипином снижает потребность в хирургической реваскуляризации у больных с ИБС [12], замедляет прогрессирование атеросклероза в сонных артериях [17]. По сравнению с препаратами других классов антагонисты кальция значительно уменьшают частоту развития мозговых инсультов, что связывают с их способностью усиливать фибринолиз [16]. Комбинированная форма атенолола и амлодипина не только суммирует перечисленные выше эффекты, но и позволяет нивелировать возможную на начальных этапах лечения у части больных рефлекторную стимуляцию симпатоадреналовой системы, возникающую под влиянием дигидропиридиновых антагонистов кальция. Назначение одной таблетки, обладающей комплексным действием, существенно упрощает режим лечения, при этом улучшается приверженность пациента к терапии.

Значительная часть пациентов с АГ имеют клинические проявления ИБС. Поэтому использование комбинации b-адреноблокатора и антагониста кальция в качестве терапии у данной категории больных представляет особый интерес.

Целью исследования было изучение терапевтической эффективности и переносимости фиксированной комбинации атенолола и амлодипина у больных с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.

Материал и методы

Обследованы 24 больных с гипертонической болезнью II стадии в сочетании с ИБС: стабильной стенокардией II функционального класса. Возраст пациентов в среднем составил (51,3±1,6) года, среди них было 16 мужчин и 8 женщин. В исследование не включали больных с противопоказаниями к назначению b-адреноблокаторов или амлодипина. К критериям исключения были отнесены также наличие сердечной недостаточности II–IV функционального класса по Нью-Йоркской классификации, хронической почечной и печеночной недостаточности, любых других сопутствующих декомпенсированных заболеваний или острых состояний, которые способны повлиять на результаты исследования.

До начала исследования всем пациентам, в соответствии с правилами изучения лекарственных препаратов, на 7-й день отменяли предшествующую антигипертензивную и антиангинальную терапию. В случае возникновения приступа стенокардии рекомендовали прием нитроглицерина. Больным назначали фиксированную комбинацию атенолола и амлодипина (амлодак-АТ, “Zydus Cadila”, Индия) по 1 таблетке утром однократно. Во время проведения исследования больные не принимали других средств, обладающих антигипертензивным или антиангинальным действием (за исключением нитроглицерина). Продолжительность лечения составила 4 нед. Для оценки эффективности исследуемого препарата использовали методы суточного амбулаторного мониторирования АД, велоэргометрию (ВЭМ) и холтеровское мониторирование ЭКГ.

Суточное мониторирование АД выполняли с помощью аппарата “АВРМ-2” (“Mediteсh”, Венгрия). Измерения регистрировали каждые 15 мин в дневное время (7.00–22.00) и каждые 30 мин во время ночного сна (22.00–7.00). Оценивали среднюю величину систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) за сутки, в дневной и ночной периоды; среднедневную и средненочную вариабельность САД (ВСАД) и ДАД (ВДАД); суточный индекс САД и ДАД; пульсовое АД; частоту сокращений сердца (ЧСС), рассчитывали коэффициент Т/Р.

ВЭМ проводили по общепринятой методике (непрерывно возрастающая нагрузка с длительностью каждой ступени 3 мин и увеличением мощности на каждой последующей ступени на 25 Вт). Исследование прекращали при достижении субмаксимальной ЧСС, возникновении типичного приступа стенокардии, а также появлении других критериев прекращения пробы в соответствии с рекомендациями ВОЗ. В покое, на каждой ступени и на пороговойнагрузке, в восстановительный период измеряли АД и ЧСС.

Суточное холтеровское мониторирование ЭКГ выполняли на аппарате “EC-GO ECG Holter” (“Mediteсh”, Венгрия). Изучали общее количество эпизодов ишемии, среднюю продолжительность, амплитуду депрессии сегмента ST и нарушения ритма.

Терапию оценивали как эффективную, если к концу наблюдения удавалось достичь офисного АД менее 140/90 мм рт. ст. или снижения ДАД не менее чем на 10 % от исходной величины, а также при наличии положительной динамики показателей, оцениваемых по данным суточного мониторирования АД, ВЭМ, холтеровского мониторирования ЭКГ, снижении частоты ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине (не менее чем в 2 раза).

Статистическую обработку материалов проводили на персональном компьютере с использованием программы “Excel” из пакета программ “Office XP Professional” для “Windows 2000 Professional”. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Для оценки достоверности изменений параметров между группами до и после лечения применяли метод парных сравнений сопряженных вариант.

Результаты и их обсуждение

Под влиянием лечения уровень АД у больных существенно снизился. Через 4 нед средние уровни офисного САД и ДАД уменьшились соответственно на 22 и 12 мм рт. ст. (Р<0,001) (рис. 1). По окончании терапии целевой уровень офисного АД достигнут у 62,5 % больных, у остальных 37,5 % уровень САД достоверно снизился в среднем на 20 мм рт. ст., ДАД – на 13 мм рт. ст. (Р<0,001). По данным суточного мониторирования АД лечение фиксированной комбинацией атенолола и амлодипина сопровождалось значимым уменьшением среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД (таблица).

Рис. 1. Влияние фиксированной комбинации атенолола и амлодипина на уровень офисного АД у больных с АГ и ИБС.

Таблица Влияние фиксированной комбинации атенолола и амлодипина на динамику показателей суточного мониторирования АД и ЭКГ у больных с АГ и ИБС

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,001). сут – среднесуточная величина; д – средняя величина в дневное время; н – средняя величина в ночное время.

Нарушения суточного ритма АД до лечения выявлены у 75 % больных. Из них у 17 пациентов установлен суточный профиль с недостаточным снижением АД в ночное время (“non-dipper”). При подобном типе суточного ритма повышается риск развития гипертрофии левого желудочка, инсульта, инфаркта миокарда и микроальбуминурии [3]. У одного пациента с ночной гипертензией, у которого суточный индекс имел отрицательное значение
(САД – -4,5 %, ДАД – -2,1 %), диагностирован суточный профиль “night-peaker”. Пациентов с таким циркадным ритмом АД относят к группе наиболее тяжелых в связи с большой частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений [3]. Под влиянием терапии у 52,9 % пациентов суточный профиль АД полностью нормализовался, что характеризовалось адекватным снижением АД в ночное время (рис. 2). У пациента с суточным профилем АД “night-peaker” суточный индекс САД увеличивался до 2,4 %, ДАД – до 5,1 %, то есть препарат оказывал корригирующее действие на соотношение АД в дневное и ночное время. Необходимо отметить, что b-адреноблокатор атенолол проявляет более выраженное влияние на АД в активный период суток, в то время как антагонист кальция амлодипин за счет длительного периода полувыведения (35–50 ч) контролирует АД равномерно в течение суток [18]. Коэффициент Т/Р, отражающий продолжительность антигипертензивного действия препарата, через 4 нед для САД составил 80,2 %, для ДАД – 78,3 %. Таким образом, комбинация атенолола и амлодипина оказывает длительный антигипертензивный эффект.

Рис. 2. Влияние фиксированной комбинации атенолола и амлодипина на суточный профиль АД у больных с АГ и ИБС.

Вариабельность АД отражает индивидуальные колебания АД в течение суток. Лечение фиксированной комбинацией атенолола и амлодипина не сопровождалось достоверными изменениями показателей среднедневной и средненочной вариабельности САД и ДАД в целом по группе, что, вероятно, обусловлено их исходно невысокими величинами. Однако, выделив пациентов с высокой исходной вариабельностью АД (n=7), мы обнаружили достоверное снижение этого показателя под влиянием терапии комбинированным препаратом: ВСАД в дневное время уменьшилась с (16,1±0,5) до (10,1±0,5) мм рт. ст. (Р<0,05). Значение нормализации вариабельности АД у больных с исходно высокими показателями состоит в уменьшении влияния колебаний АД на поражение органов-мишеней, в первую очередь миокарда. По нашим данным, повышенная вариабельность САД и ДАД прямо коррелирует с показателями гипертрофии левого желудочка и отрицательно сказывается на функциональном состоянии миокарда, ухудшая его диастолическую функцию [1].

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что фиксированная комбинация атенолола и амлодипина является эффективным антигипертензивным препаратом. В течение 4 нед получено выраженное действие на САД и ДАД – снижение офисных показателей соответственно на 22 и 12 мм рт. ст. При монотерапии амлодипином степень снижения САД и ДАД менее существенна. Так, в исследовании A.R. Lorimer и соавторов [9] лечение амлодипином в дозе 2,5–5–10 мг в течение 8 нед приводило к снижению офисного САД на 11,9 мм рт. ст., ДАД – на 7,0 мм рт. ст. В исследовании W.H. Frishman и соавторов [6] при назначении амлодипина в средней дозе 8,8 мг через 8 нед степень снижения САД составила 12,8 мм рт. ст., ДАД – 10,1 мм рт. ст. В исследовании L.B. Pathak и соавторов [13] применение амлодипина в дозе 5 мг на протяжении 6 нед способствовало уменьшению САД на 19,1 мм рт. ст., ДАД – на 13,1 мм рт. ст. Более существенное по сравнению с этими результатами снижение АД в нашем исследовании показывает, что добавление атенолола к амлодипину усиливает антигипертензивный эффект последнего и позволяет добиться нормализации АД у большего количества больных.

Одной из важных задач лечения больного с АГ и ИБС является снижение потребности миокарда в кислороде и увеличение длительности перфузии миокарда в диастолу. Бета-адреноблокаторы путем снижения ЧСС, АД и сократимости миокарда улучшают кровоснабжение ишемизированных участков миокарда и являются препаратами первого ряда в терапии ИБС. Величину ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке используют как критерий для подбора адекватной дозы b-адреноблокатора. Под действием фиксированной комбинации атенолола и амлодипина через 4 нед снизилась ЧСС как в период дневной активности, так и в ночное время (см. таблицу). Это свидетельствует о том, что терапия препаратом обеспечивает устойчивое и длительное уменьшение ЧСС, способствуя, таким образом, повышению ишемического порога.

На фоне лечения у пациентов наблюдали повышение толерантности к физической нагрузке и достоверное увеличение мощности последней ступени нагрузки. Исходная пороговая мощность составляла (109,7±3,7) Вт, по окончании терапии ее величина возросла до (131,1±2,3) Вт (Р<0,01), увеличилась общая продолжительность выполнения физической нагрузки (с (770±18) до (950±26) с, Р<0,05), а также время до наступления депрессии сегмента ST (с (672±22) до (846±15) с, Р<0,01).

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ в исходном состоянии у 47 % больных отмечены эпизоды депрессии сегмента ST длительностью в среднем (10,5±0,3) мин в сутки, глубиной (1,4±0,1) мм. Среднее количество эпизодов депрессии сегмента ST составило (12,4±1,3) в сутки. Лечение фиксированной комбинацией атенолола и амлодипина приводило к статистически достоверному снижению продолжительности ишемии до (2,5±0,2) мин в сутки (Р<0,01) (рис. 3), а количество эпизодов сократилось на 51 % (Р<0,01). Антиишемический эффект препарата сопровождался существенным уменьшением потребности в дополнительном приеме нитроглицерина. Так, среднее количество таблеток нитроглицерина в неделю снизилось на 52,3 % (с (1,7±0,1) до (0,8±0,1) таблетки, Р<0,05).

Рис. 3. Влияние фиксированной комбинации атенолола и амлодипина на длительность депрессии сегмента ST у больных с АГ и ИБС.

Антагонисты кальция и b-адреноблокаторы оказывают аддитивный антиангинальный эффект. В ряде исследований [4, 5], посвященных оценке возможностей сочетанного применения этих препаратов, установлено, что добавление амлодипина к атенололу у больных с ИБС приводит к достоверному уменьшению частоты и длительности приступов стенокардии, а также улучшает переносимость физической нагрузки.

Немаловажным представляется наличие у фиксированной комбинации атенолола и амлодипина антиаритмических свойств. До начала исследования у 7 (29 %) больных регистрировали наджелудочковую и желудочковую экстрасистолическую аритмию. К концу лечения значительно уменьшилось количество наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, а также количество больных, у которых они наблюдались. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, прием препарата не сопровождался развитием выраженной брадикардии или блокад сердца.

Большинство пациентов отмечали хорошую переносимость изучаемого комбинированного препарата. У 2 пациентов была выявлена небольшая пастозность голеней, не требовавшая отмены препарата, у 1 больного по этой причине препарат был отменен. Существенных изменений общего анализа крови, мочи, биохимических показателей за период наблюдения не обнаружено.

Одним из важных факторов терапевтической эффективности антигипертензивных препаратов является приверженность пациентов к лечению. Показано, что в группе больных (n=484), длительно принимающих лекарственные препараты для снижения АД, хорошую приверженность к лечению отмечают только у 39 %, низкую – у 53 %, а 8 % пациентов вообще не привержены к лечению [7]. Желание больного лечиться определяется рядом обстоятельств, включающих образовательный и социально-экономический статус больного, стоимость лечения, но наиболее важными являются простота применения лекарственного средства и частота развития побочных эффектов. За период наблюдения ни один из обследуемых пациентов самостоятельно не прекратил прием препарата. Пациенты отметили удобство использования лекарства в виде одной таблетки 1 раз в сутки, охотно подтвердив свое желание в дальнейшем продолжить регулярное лечение данной фиксированной комбинацией.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой антигипертензивной и антиишемической эффективности, хорошей переносимости фиксированной комбинации атенолола и амлодипина, что позволяет рассматривать его как препарат многофакторного терапевтического действия и рекомендовать в качестве оптимальной терапии у больных с АГ в сочетании с ИБС.

Выводы

1. Применение фиксированной комбинации атенолола и амлодипина у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца сопровождается длительным антигипертензивным эффектом. Препарат нормализует артериальное давление у 62,5 % больных, уменьшает высокую вариабельность артериального давления, восстанавливает физиологический суточный профиль артериального давления при исходном его нарушении.
2. Проявлением антиишемических и антиангинальных свойств фиксированной комбинации атенолола и амлодипина были уменьшение (в 4 раза) продолжительности ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, увеличение мощности и длительности выполняемой физической нагрузки, а также двукратное снижение потребности пациента в нитроглицерине.
3. Использование фиксированной комбинации атенолола и амлодипина по одной таблетке в сутки повышает приверженность пациентов к лечению и их готовность к длительному приему лекарства благодаря хорошей переносимости.

1. Матова О.О. Діастолічна функція лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії: взаємозв’язок з добовим профілем артеріального тиску та нейрогуморальними факторами його регуляції: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – К., 2003. – 20 с.
2. Chobanian A. Effects of beta blockers and other antihypertensive drugs on cardiovascular risks // Amer. J. Cardiology. – 1987. – № 59 (13). – P. 48-52.
3. Cuspidi C., Macca G., Sampieri L. et al. Target organ damage and non-dipping pattern defined by two sessions of ambulatory blood pressure monitoring in recently diagnosed essential hypertensive patients // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P. 1539-1545.
4. Deanfeald J.E., Detry J.M., Sellier P. et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery diasease: effect of drug regime and irregual dosing in the CAPE II trial // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2002. – № 40 (5). – P. 917-925.
5. Dunselman P.H., van Kempen L.H., Bouwens L.H. et al. Value of the addition of amlodipine to atenolol in patients with angina pectoris despite adequate beta blockade // Amer. J. Cardiology. – 1998. – № 81(2). – Р. 128-32.
6. Frishman W.H., Brobyn R., Brown R.D. et al. Amlodipine versus atenolol in essential hypertension // Amer. J. Cardiology. – 1994. – Vol. 73, № 3. – P. 50-54.
7. Girerd X. The issue of patient compliance: Is the number of pills the problem? // Proceedings at the European Society of Cardiology Congress in Munich, August 29, 2004.
8. Kuschnir E., Sevilla D. Treatment of patients with essential hypertension: amlodipine 5 mg/benazepril 20 mg compared with amlodipine 5 mg/benazepril 20 mg and placebo // Clin. Ther. – 1996. – № 18. – P. 6-12.
9. Lorimer A.R., Smedsrud T., Walker P. et al. Comparison of amlodipine and verapamil in the treatment of mild to moderate hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1988. – Vol. 12(Suppl. 7). – P. 89-93.
10. Marques-Vidal P., Tuomilehto J. Hypertension awareness, treatment and control in the community: is the ’rule of halves’ still valid? // J. Hum. Hypertension. – 1997. – № 11. – P. 213-220.
11. Neaton J.D., Grimm R.H. Jr, Prineas R.J. et al. Treatment of mild hypertension study. Final results // JAMA . – 1993. – № 270. – P. 713-724.
12. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: The CAMELOT Study: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – № 292 (18). – P. 2217-2225.
13. Pathak L., Hiremath A., Kerkar P.G. et al. Multicentric, clinical trial of S-Amlodipine 2,5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension – a randomized, double-blind clinical trial // J. Assoc. Physicians India. – 2004. – № 52. – Р. 197-202.
14. Richard W.Y., Alexander G.C., Randall S. et al. Outpatient hypertension treatment, treatment intensification, and control in Western Europe and the United States // Arch. Intern. Med. – 2007. – № 167. – P. 141-147.
15. Rinfret S., Abrahamowicz M., Tu J. et al. A population-based analysis of the class effect of beta-blockers after myocardial infarction // Amer. Heart J. – 2007. – № 153 (2). – P. 224-230.
16. Vergouwen M.D.I., Vermeulen M., Haan R.J. et al. Dihidropyridine calcium antagonists increase fibrinolytic activity: a systematic review // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2006. – Advance online publication.
17. Wang J., Staessen J.A., Yan Li. et al. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials // Stroke. – 2006. – № 37. – P. 1933.
18. Williams D.M. et al. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacology. – 1988. – № 28 (11). – P. 990-998.

Clinical efficiency of fixed combination of atenolol with amlodipine in essential hypertension patients with ischemic heart disease

E.P. Svishchenko, E.A. Matova

The aim of the work was to investigate therapeutic efficiency and safety of fixed combination of atenolol 50 mg and amlodipine 5 mg in patients with essential hypertension and ischemic heart disease. 24 patients received one tablet of medication daily during 4 weeks. Office blood pressure, parameters of ambulatory blood pressure monitoring, Holter ECG, exercise test were evaluated in all patients before and at end of the treatment. The treatment with fixed combination was accompanied by long antihypertensive effect, decreased high blood pressure variability, normalized circadian blood pressure rhythm. The target blood pressure was reached in 62,5 % patients. The treatment resulted in good antianginal effect, decreased duration of ischemia and increased tolerance to physical loading. It was well tolerated.