КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, фактор некроза опухоли a, интерлейкин-8, эхокардиография

Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенная форма нарушения сердечного ритма. Она регистрируется у 0,5–1 % взрослого населения, а у лиц старше 80 лет ее частота достигает более 10 % [20]. Пароксизмальная и персистирующая ФП встречаются приблизительно у 2,3 млн населения в странах Северной Америки и у 4,5 млн в странах Европейского Союза. На долю ФП приходится около 1/3 всех госпитализаций по поводу сердечных аритмий. Эпидемиология ФП близка к эпидемиологии сердечной недостаточности (СН): по распространенности, связи с возрастом и определенной сердечной патологией они мало отличаются [2].

В течение последних 20 лет число госпитализаций по поводу ФП увеличилось на 66 % в связи со старением популяции и повышением распространенности хронических заболеваний сердца [8]. Чаще всего ФП является следствием заболевания сердечно-сосудистой системы, возникающего на фоне атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), кардиомиопатии и СН [9].

Гемодинамические эффекты ФП у пациентов с ИБС и СН связаны с уменьшением коронарного кровотока вследствие тахисистолии и укорочения диастолы, структурным и электрическим ремоделированием миокарда, лежащим в основе формирования тахикардитической кардиомиопатии, ограничения коронарного резерва миокарда и прогрессирования СН [14].

У пациентов с ИБС развитие пароксизмов ФП связывают с ишемией миокарда и развитием кардиосклероза. Ряд исследователей указывают на прямую связь между развитием пароксизмов и размерами повреждения и некроза миокарда, проявлениями острой левожелудочковой и хронической СН. Есть предположение, что возникновение аритмии у больных с ИБС является эквивалентом дестабилизации ишемизированного миокарда и прогрессирует по мере нарастания степени ишемии [7].

В настоящее время в качестве неотъемлемой части патогенеза ИБС и СН рассматривается системная воспалительная активность, проявляющаяся взаимодействием про- и противовоспалительных цитокинов [3]. Результаты многоцентровых исследований (SOLVD, VEST) продемонстрировали тесную связь между повышением уровня провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкина (ИЛ) – и тяжестью хронической СН. Изменения цитокинового профиля при ИБС и СН опосредуются высокой активностью симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, обусловленной хронической гипоксией и усилением катаболических процессов. Показано, что регуляторные эффекты цитокинов характеризуются разнонаправленным действием интерлейкинов в атеросклеротическом процессе. Так, провоспалительные цитокины – ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-6 и ИЛ-8 рассматриваются как атерогенные, а противовоспалительные факторы – ИЛ-4 и ИЛ-10 – как атеропротекторные медиаторы [1]. Согласно современным представлениям, иммуновоспалительная активация является не только маркером дестабилизации течения атеросклеротического процесса, но и независимым фактором высокого сердечно-сосудистого риска. Однако если роль цитокиновой активации при острых и хронических формах ИБС убедительно продемонстрирована в многочисленных исследованиях [6, 15], то актуальным остается вопрос о значимости иммунного воспаления в развитии пароксизмов ФП у данного контингента больных, поскольку этот вид аритмии является не только маркером прогрессирования заболевания, но и независимым фактором сердечно-сосудистого риска.

Целью данного исследования явилось изучение уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли a и интерлейкина-8) и показателей кардиогемодинамики у больных с пароксизмами фибрилляции предсердий на фоне острых и хронических форм ишемической болезни сердца, осложненных сердечной недостаточностью.

Материал и методы

Обследованы 46 пациентов (25 мужчин и 21 женщина) с пароксизмальной и персистирующей формами ФП при ИБС и признаками СН І–IV функциональных классов (ФК) по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Средний возраст пациентов составил (60,8±2,7) года, продолжительность ИБС по данным анамнеза – (8,3±2,4) года, ФП – (5,4±2,3) года.

Диагноз ИБС устанавливали на основании общеклинических, лабораторных и инструментальных методов. Верификацию пароксизмальной и персистирующей форм ФП проводили в соответствии с рекомендациями Рабочей группы по нарушениям сердечного ритма Украинского научного общества кардиологов [4, 11]. На основании Рекомендаций Украинской ассоциации кардиологов (2006) определяли стадию и ФК СН [5].

Пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошло 22 больных со стабильной стенокардией II–III ФК по Канадской классификации, среди которых у 3 в анамнезе выявляли инфаркт миокарда; во 2-ю группу – 24 пациента с прогрессирующей стенокардией, у 10 из них течение осложнилось развитием инфаркта миокарда. У 21 (95,4 %) больного 1-й группы и у 22 (91,6 %) 2-й группы ИБС сочеталась с артериальной гипертензией.

В клинической картине пациентов во время пароксизмов ФП отмечали приступы стенокардии, расстройства гемодинамики, случаи острой левожелудочковой недостаточности, которые осложняли течение как стабильных форм ИБС, так и острого коронарного синдрома (ОКС).

Все больные получали базисную терапию, включающую антикоагулянты, дезагреганты, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и, при необходимости, антиангинальные средства. В качестве антиаритмической терапии использовали b-адреноблокаторы и амиодарон в дозах, оговоренных Рабочей группой по нарушениям сердечного ритма Украинского научного общества кардиологов с одновременным титрованием доз b-адреноблокаторов.

Контрольную группу представили 15 больных с ИБС с клиническими проявлениями стабильной стенокардии, без нарушений сердечного ритма, сопоставимые по возрасту, полу и длительности ИБС.

В исследование не включали пациентов с нарушениями иммунного статуса, активным воспалительным процессом, онкологическими заболеваниями и со сниженной фракцией выброса (менее 45 %).

Всем больным в момент развития пароксизма ФП определяли концентрацию цитокинов ФНО-a и ИЛ-8 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов ООО “Укрмедсервис” (Украина). У пациентов 2-й группы забор крови осуществляли до развития инфаркта миокарда. Повторное исследование уровня провоспалительных интерлейкинов проводили после восстановления синусового ритма (СР).

Показатели кардиогемодинамики оценивали на аппарате “Sigma 1500 Imagik” (“Cotron”, Германия) в В- и М-режимах. Исследовали следующие эхокардиографические параметры: диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический (КСР) размеры, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ). По методике Simpson вычисляли конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы, а также фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).

Полученные результаты обрабатывались на персональном компьютере методами вариационной статистики с помощью t-критерия Стьюдента, коэффициента корреляции r и показателя достоверности Р.

Результаты и их обсуждение

Наличие пароксизмов мерцательной аритмии (МА) на фоне стабильных форм ИБС сопровождалось достоверным увеличением ФК СН (2,47±0,06) по сравнению с контрольным показателем (2,08±0,07; Р<0,001). Кроме того, наблюдали статистически значимые различия ФК СН у пациентов с ОКС (2,93±0,08, Р<0001) по сравнению с 1-й группой и контролем, что было связано как с наличием тахиаритмии, так и с дестабилизацией течения ИБС.

У пациентов с пароксизмами МА размеры и объемы левых камер сердца были достоверно больше, чем у пациентов контрольной группы (Р<0,05). Параллельно с этим определяли снижение сократительной активности ЛЖ и достоверное снижение его ФВ (Р<0,05). Формирование пароксизмов ФП на фоне ОКС сопровождалось более выраженной дилатацией ЛП, увеличением КСР, КСО и угнетением сократительной функции ЛЖ по сравнению с пациентами 1-й группы (Р<0,05), что, по-видимому, является следствием усугубления ишемии в результате атеротромбоза и тахикардии (табл. 1).

Таблица 1 Показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий при ИБС и СН

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе; ° – в 1-й группе (Р<0,05). То же в табл. 3.
 
В результате корреляционного анализа было установлено, что у пациентов с пароксизмами ФП на фоне ИБС и СН изменение размеров и объемов левых камер сердца происходило в соответствии с утяжелением ФК СН, о чем свидетельствуют положительные взаимосвязи между КСР, КДР, КСО, КДО, ЛП, стадией и ФК СН (табл. 2). Наличие четкой ассоциации между диаметром ЛП и длительностью пароксизма МА, выявленное в нашем исследовании, соответствует многочисленным данным литературы о причинно-следственных связях между степенью дилатации ЛП и риском возникновения МА [16].

Таблица 2 Корреляционная зависимость показателей кардиогемодинамики и данных клинического обследования

Примечание. p<0,05.

При исследовании динамики уровня цитокинов у пациентов с ИБС во время пароксизмов ФП получены достоверно (Р<0,05) более высокие концентрации провоспалительных медиаторов ФНО-a и ИЛ-8 по сравнению с группой контроля (рис. 1 и 2). У больных 2-й группы отмечали существенное повышение уровней провоспалительных интерлейкинов, как по отношению к группе контроля, так и посравнению с показателями 1-й группы (Р<0,05), что, по-видимому, связано с особенностями воспалительной реакции в условиях ОКС (табл. 3).

Таблица 3 Концентрации провоспалительных цитокинов у больных

 

Рис. 1. Изменение уровня ФНО-a в динамике восстановления синусового ритма у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий при ИБС и СН.

Рис. 2. Изменение уровня ИЛ-8 в динамике восстановления синусового ритма у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий при ИБС и СН.

В результате корреляционного анализа были выявлены положительные связи уровней провоспалительных интерлейкинов между собой, ФК и стадией СН, а также с продолжительностью пароксизма ФП (табл. 4).

Таблица 4 Корреляционная взаимосвязь между показателями цитокинового профиля и данными клинического обследования

Примечание. p<0,05.

Таким образом, повышение концентрации провоспалительных иммунопептидов, возможно, вносит существенный патогенетический вклад в процессы инициации и прогрессирования ФП при хронических формах ИБС и ОКС.

МА является не только распространенным, но и тяжелым нарушением сердечного ритма, которое оказывает неблагоприятное влияние на интракардиальную и системную гемодинамику, усугубляя нарушения коронарной и органной перфузии в условиях атеросклеротического поражения венечных артерий.

Существенная активность системного воспаления, выявленная у больных с пароксизмами ФП, позволяет допустить возможность участия цитокинов в патогенезе нарушений внутрисердечной гемодинамики, которые, в свою очередь, определяют степень дисфункции миокарда и проявлений СН.

У пациентов с пароксизмами ФП при стабильных формах ИБС и ОКС изменение концентраций провоспалительных медиаторов происходило соответственно изменениям линейных и объемных показателей интракардиальной гемодинамики. В результате корреляционного анализа установлена положительная связь между уровнями ФНО-a и ИЛ-8 и размерами ЛП, КСР, КСО, КДР, КДО (табл. 5).

Таблица 5 Корреляционная взаимосвязь между показателями кардиогемодинамики и концентрациями провоспалительных цитокинов

Примечание. p<0,05

Наряду с этим, выявлена отрицательная связь между концентрацией ФНО-a и показателем сократительной активности ЛЖ – ФВ.

Таким образом, наличие пароксизмов МА у пациентов с ИБС и СН связано с прогрессированием СН, повышением концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-a и ИЛ-8, развитием дилатации левых камер сердца и снижением сократительной активности ЛЖ, которые находятся в непосредственной зависимости от активности провоспалительных медиаторов.

Результаты нашего исследования согласуются с работами зарубежных авторов, которые показали, что повышение концентрации ИЛ-6 ассоциировалось с увеличением риска ФП и повышением тромбогенеза [12, 13]. J. Xu и соавторы (2002) продемонстрировали значение уровня ИЛ-11 в патологическом ремоделировании предсердий и увеличении риска фибрилляции/трепетания предсердий [17]. Однако нет данных об особенностях динамики уровня цитокинов после восстановления СР.

Под влиянием проведенной антиишемической, антитромботической и антиаритмической терапии у всех больных был восстановлен СР. Купирование пароксизмов сопровождалось улучшением клинического состояния, хотя средний ФК СН в общей группе обследованных уменьшался недостоверно, что, по-видимому, связано с тяжестью основного нозологического процесса. Несмотря на отсутствие значимой динамики в проявлениях СН, результаты исследования уровня провоспалительных медиаторов после купирования пароксизмов ФП показали их достоверное снижение по сравнению с исходными значениями (табл. 6).

Таблица 6 Динамика уровней провоспалительных цитокинов под влиянием лечения у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий при ИБС и СН

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения; D – в контрольной группе; ° – в 1-й группе (Р<0,05–0,001).

Так, в 1-й группе концентрация ФНО-a уменьшилась на 38,3 % (Р<0,001), ИЛ-8 – на 31,2 % (Р<0,001), что практически не отличалось от контрольных значений. У пациентов 2-й группы, несмотря на существенное снижение уровней ФНО-a (на 42,7 %, Р<0,001 ) и ИЛ-8 (на 27 %, Р<0,001) после восстановления СР, концентрации исследуемых провоспалительных медиаторов достоверно превышали таковые в 1-й и контрольной группах (Р<0,001). Особенности цитокинового ответа у пациентов 2-й группы определялись, в первую очередь, наличием воспалительной реакции в условиях ОКС, однако значимое, достоверное снижение концентраций провоспалительных цитокинов после купирования пароксизмов ФП, несмотря на дальнейшее прогрессирование заболевания, указывает на непосредственное участие интерлейкинов в формировании аритмий у данного контингента больных.

Данные, полученные в исследовании, позволяют расширить научные представления о механизмах возникновения пароксизмов ФП у больных с ИБС и СН, что может быть использовано с целью оптимизации диагностики и оценки клинического течения заболевания.

Выводы

1. Наличие пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической брлезнью сердца и сердечной недостаточностью ассоциировано с прогрессированием сердечной недостаточности, увеличением функционального класса и более значимыми нарушениями кардиогемодинамики: при фибрилляции предсердий определяется дилатация левых камер сердца и снижение сократительной функции левого желудочка.
2. Цитокиновый профиль у пациентов с фибрилляцией предсердий характеризуется повышением концентрации провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли a и интерлейкина-8, уровни которых коррелируют с продолжительностью пароксизмов. Развитие острого коронарного синдрома характеризуется более значимым повышением уровня провоспалительных цитокинов по сравнению с больными со стабильным течением ишемической болезни сердца. Так, концентрация фактора некроза опухоли a выше на 55 % (P<0,05), а интерлейкина-8 – на 26,2 % (Р<0,05).
3. Существует связь между выраженностью ремоделирования левого желудочка у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами фибрилляции предсердий при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности и степенью повышения концентрации фактора некроза опухоли a и интерлейкина-8.
4. Восстановление синусового ритма сопровождается положительной динамикой исследуемыхпровоспалительных цитокинов: в 1-й группе уровень фактора некроза опухоли a снизился на 38,3 % (Р<0,001), интерлейкина-8 – на 31,2 % (Р<0,001), во 2-й группе – соответственно на 42,7 % (Р<0,001) и 27 % (Р<0,001).

1. Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., Продусевич Л.В. Изменение содержания цитокинов в сыворотке у больных с диастолической сердечной недостаточностью // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 4. – С. 62-64.
2. Горбась И.М., Соловьян А.Н., Сычов О.С. и др. Эпидемиологическая оценка распространенности различных форм фибрилляции-трепетания предсердий и клиническое исследование факторов их возникновения // “Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування”, Пленум правління асоціації кардіологів України. – К.: Європа принт, 2005. – С. 28-29.
3. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. и др. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. – 1999. – № 3. – С. 66-73.
4. Принципи ведення хворих з фібриляцією та тріпотінням передсердь. Рекомендації робочої групи з порушень серцевого ритму Українського наукового товариства кардіологів // Укр. кардіол. журн. – 2003. – Додаток 2. – С. 4-23.
5. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих. – К.: Четверта хвиля, 2006. – 48 с.
6. Танчу Чуми Ж.К., Волненко Н.Б. Влияние цитокинов на прогрессирование сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 2. – С. 64-66.
7. Сырцова М.В., Синицына М.Г., Матвеев В.В. и др. Безболевая ишемия миокарда как фактор непрерывно рецидивирующих пароксизмов мерцательной аритмии // Клин. медицина. – 2002. – № 12. – С. 67-69.
8. Сычев О.С. Руководство Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий // Therapia. – 2007. – № 2. – С. 5-12.
9. Сичов О.С., Солов’ян А.Н, Срібна О.В. та ін. Європейське оглядове дослідження фібриляції передсердь: результати, отримані в Україні (клініко-демографічні показники) // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 1. – С. 12-15.
10. Atriаl fibrillation investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. – 1994. – Vol. 154. – Р. 1449-1457.
11. Blomstrom-Lundqvist S., Sheinman M. et al. ACC/AHA/ESC Guidelines for management patients with supraventricular arrhythmias // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 76. – P. 186-189.
12. Conway D., Buggins P., Hughes E. et al. Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 43. – № 11. – P. 2075-2082.
13. Dwayne S., Convay M., Buggins P. et al. Prognostic significance of raised plasma levels of interleukin-6 and C-reactive protein in atrial fibrillation // Amer. J. Cardiology. – 2004. – Vol. 148. – P. 910-914.
14. Heeringa J., Deirdre A.M., Kuip В. et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 949-953.
15. Mann D.L., Young J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of pro-inflammatory cytokines // Chest. – 1994. – Vol. 105. – P. 897-904.
16. Olshansky D., Heller E., Green M. et al. Do echocardiographic parameters predict atrial fibrillation recurrence or stroke in the AFFIRM Study? // PACE. – 2003. – Vol. 26. – P. 1030-1033.
17. Xu J., Ren J.F., Mugelli A. et al. Age-dependent atrial remodeling induced by recombinant human interleukin-11: implications for atrial flutter/fibrillation // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 2002. – Vol. 3. – P. 435-440.

V.I. Tseluyko, Т.А. Lozovaya

The aim of the study was to investigate pro-inflammatory (tumor necrosis factor a (TNF-a) and interleukin-8 (IL-8)) cytokines in patients of paroxysmal and persistent form of atrial fibrillation (AF) with ischemic heart disease (IHD) and heart failure (HF). 46 patients with AF were divided into 2 groups: 22 patients with stable angina functional class (FC) II–III of CHF and 24 with acute coronary syndromes (ACS). 15 patients with stable angina and without heart arrhythmias served as a controls. Cytokine levels were measured in serum by ELISA. The AF group was characterized by more advanced congestive heart failure and worse disorders of left ventricular remodeling than representative control group. Paroxysms AF in patients of stable angina were associated with increase of TNF-a (P<0,05) and IL-8 (P<0,05) as compared to controls. Patients with AF in ACS had higher levels of TNF-a (P<0,05), IL-8 (P<0,05) in comparison to patients of the stable angina group and control groups. The level of cytokines correlated with some clinical parameters, intensity of left ventricular remodeling and duration of AF. Restoration of sinus rhythm was accompanied by authentic reduction of concentration pro-inflammatory cytokines (TNF-a – by 38,3–42,7 %, Р<0,001 and IL-8 – by 31,2–27 %, Р<0,001).