Ключевые слова: атеросклероз, эндотелий, дисфункция, атерогенез, воспаление, дислипидемия, роль

Известно несколько десятков гипотез, объясняющих развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса, однако ни одна из них, даже самая популярная и аргументированная, не является общепризнанной и окончательно доказанной. Речь идет о гипотезе: “Ответ на повреждение”, согласно которой атеросклеротический процесс возникает как ответная реакция на повреждение эндотелия сосудов. В соответствии с этой теорией выделяются четыре последовательных этапа: первый – дисфункция, повреждение эндотелия; второй – адгезия и диапедез моноцитов; третий – формирование пенистых клеток; четвертый – миграция и пролиферация гладкомышечных клеток сосудов (ГМК). Экспериментальные данные последних лет показали, что взаимодействие между аполипопротеинами и рецепторами эндотелиальных клеток происходит на более ранних этапах, еще до повреждения эндотелия. Так возникла гипотеза: “Ответ на удерживание частиц”. Согласно этой теории считается, что наиболее мелкие и атерогенные субфракции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), так называемые маленькие плотные частицы, могут проникать через межэндотелиальные промежутки, даже при отсутствии повреждения эндотелия, и накапливаться в субэндотелиальном пространстве. При минимальной степени окисления частицы воздействуют на эндотелий, вызывая экспрессию межклеточных и клеточных (ICAM, VCAM) молекул адгезии, моноцитарного колониестимулирующего фактора (M-CSF), тканевого фактора, моноцитарного хемоаттрактивного протеина (MCP-1), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Более существенное окисление ЛПНП приводит ыраженной модификации частиц и интенсивному захвату их макрофагами [1, 4].

Роль дисфункции эндотелия при атеросклерозе

В процессе атерогенеза трудно переоценить роль эндотелия, который является полуселективным барьером для диффузии макромолекул из просвета сосуда в интерстициальное пространство. Эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса сосудов, процессы гипертрофии и пролиферации ГМК, модуляцию свертывания крови и фибринолиза, а также процесса воспаления. Как известно, основными причинами повреждения эндотелия являются факторы риска атеросклероза: артериальная гипертензия, курение и повышенный уровень холестерина ЛПНП в плазме крови. При этом курение увеличивает риск возникновения коронарных событий в 1,6 раза, артериальная гипертензия – в 3 раза, гиперхолестеринемия – в 4 раза, а сочетание трех перечисленных факторов риска – в 16 раз [3, 17, 49]. Каким же образом столь различные факторы риска оказывают одинаковое повреждающее действие на эндотелий? Как показали исследования последних лет, факторы риска реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидантного стресса. Интенсивная продукция перекисных радикалов нарушает баланс между защитными и повреждающими воздействиями на стенку сосуда. Свободные радикалы являются своеобразной ловушкой для молекул оксида азота (NO), блокируя его полезное физиологическое действие на сосуды. Проявления дисфункции эндотелия связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий. При атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциальное защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин-PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан-А2, супероксиданион). Основная защитная роль в интактном эндотелии отведена NO, обеспечивающему вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, а также агрегации тромбоцитов, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие. Следует подчеркнуть, что в интактном эндотелии основным физиологическим стимулом к высвобождению NO является давление потока крови на стенку сосуда, так называемое напряжение сдвига (shear stress). Синтез NO осуществляется при участии эндотелиальной NО-синтетазы (фермента, секретируемого клетками эндотелия под воздействием ламинарного тока крови), а также химических медиаторов – таких как ацетилхолин, стимулирующий рецепторы на мембранах клеток эндотелия [13, 24]. В местах турбулентного потока крови нарушается нормальное ориентирование эндотелиальных клеток вдоль сосуда и уменьшается высвобождение NO [14]. При артериальной гипертензии именно гемодинамический фактор является одним из главных в инициации раннего атеросклеротического поражения сосудов. Гипертензия, вызывая турбулентность потока крови, повышает риск развития атеросклеротического поражения, особенно в местах бифуркации артериальных сосудов. Нарушение кровотока дистальнее атеросклеротического стеноза также приводит к уменьшению высвобождения NO эндотелиальными клетками, что и обусловливает повышенную вазоспастическую готовность этих участков сосуда [34, 41]. На принципе ультразвукового определения потокозависимого изменения просвета плечевой артерии в ответ на восстановление кровотока после кратковременного пережатия артерии манжеткой основан простой клинический метод определения функционального состояния эндотелия – проба Целермайера. Маркерами эндотелиальной функции могут также служить некоторые гуморальные факторы, связанные с деятельностью эндотелиальных клеток, такие как эндотелин-1, фактор Виллебранда, E-селектин, молекулы адгезии и другие.

Нами было выявлено, что показатели эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) уменьшались обратно пропорционально количеству пораженных венечных артерий и были достоверно ниже у больных с поражением трех и более сосудов ((3,8±05) %), чем у пациентов с интактными сосудами ((11,0±1,3) %, Р<0,0001) и чем у больных с поражением одной и двух венечных артерий (соответственно (7,9±0,5) %, Р<0,0001 и (6,9±0,9) %, Р<0,02). У больных с ИБС с поражением трех и более венечных артерий по сравнению с лицами с интактными венечными артериями отмечено повышение уровня фактора Виллебранда (соответственно (92,5±4,8) и (65,1±7,4) %, Р<0,005) и уровня эндотелина-1 (соответственно (11,6±1,2) и (9,2±1,7) пг/мл, Р<0,1).

Таким образом, нарушение синтеза NO вследствие изменений потока крови или действия химических медиаторов при дисфункции эндотелия и развивающееся впоследствии этого снижение его биологической активности – одна из главных причин начала заболевания, его прогрессирования и клинической манифестации атеросклеротического процесса.

Атеросклероз как воспалительный процесс

В последние годы особое значение приобрела воспалительная теория атерогенеза. Признаки локального и системного неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе прослеживаются с самых ранних стадий развития поражения стенки сосуда [47, 53]. При атеросклерозе в воспалительный процесс вовлекается несколько типов иммунокомпетентных клеток, прежде всего моноциты, Т- и В-лимфоциты и, возможно, тучные клетки. В процессе атеросклеротического воспаления ключевая роль принадлежит клеткам крови – моноцитам/макрофагам. По-видимому, самым ранним этапом воспаления, характерного для атеросклероза, следует считать прилипание моноцитов к активированным эндотелиальным клеткам вследствие чрезмерной экспрессии на их поверхности клеточных молекул адгезии (VCAM). Эндотелиальные молекулы адгезии, специфически и прочно связываясь с моноцитами и лимфоцитами крови, являются основой последующей дифференцированной миграции этих клеток под влиянием специфических факторов (МСР-1, фактора некроза опухоли – ФНО-a) в субэндотелиальное пространство сосудов. В инициации процесса атеросклероза большое значение принадлежит взаимодействию молекул CD-40 c их лигандом на тромбоцитах, что приводит к воспалительному активированию эндотелиальных клеток и через увеличение экспрессии тканевого фактора усиливает коагулирующую способность крови. Как известно, молекула CD-40 экспрессируется не только на В-лимфоцитах, но и на клетках эндотелия, макрофагах, а ее лиганд CD-154 – на активированных Т-клетках, тучных клетках и базофилах. Взаимодействие CD-40 c лигандом может также вызвать продукцию тканевого фактора в человеческих моноцитах/макрофагах, тучных клетках [2].

Следующий этап – дифференциация моноцитов в макрофаги. Часть проникших в интиму моноцитов под влиянием моноцитарного колониестимулирующего (M-CSF), гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего (GM-CSF) и других факторов, секретируемых эндотелиальными клетками, подвергаются дифференциации и пролиферации, экспрессируют скевенжер-рецепторы, превращаясь в макрофаги. При участии M-CSF происходит появление фенотипа макрофагов, не трансформирующихся в пенистые клетки и в дальнейшем секретирующих провоспалительные цитокины (интерлейкин – ИЛ-1b, ФНО-a). Секретируемые ими хемоаттрактанты, например остеоптин, митогены, тромбоцитарный фактор роста, активируют ГМК, вызывая их миграцию из медии в интиму сосуда. Остальные макрофаги, захватывая избыток модифицированных липопротеинов, превращаются в пенистые клетки. Макрофаги и тучные клетки секретируют фактор роста, который вызывает пролиферацию ГМК и регулирует продукцию внеклеточного матрикса, а также металлопротеиназ, вызывающих деградацию последнего. Таким образом, макрофаги и тучные клетки регулируют рост атеросклеротической бляшки и вносят свой вклад в ее дестабилизацию с дальнейшим тромбообразованием [32].

Следует иметь в виду, что атерогенные классы липопротеинов являются потенциально провоспалительными факторами. Это относится к липопротеинам, богатым триглицеридами – хиломикронам, липопротеинам очень низкой плотности (ЛПОНП) и особенно к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП). Напротив, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) являются противовоспалительными факторами [52]. ЛПНП легко проникают в стенку артерии через эндотелиальную мембрану и там подвергаются различной степени модификации, которая включает оксидацию липидов и апопротеина-B, агрегацию частиц, гидролиз фосфолипидов и некоторые другие химические изменения. Доказано, что только модифицированные частицы липопротеинов имеют провоспалительное действие. Модифицированные ЛПНП вовлечены во многие этапы процесса воспаления, они активируют эндотелиальные клетки, продуцирующие MCP-1, который привлекает моноциты из просвета сосуда в субэндотелиальное пространство, способствуют ускорению дифференциации моноцитов в макрофаги, вызывают выделение макрофагами цитокинов (ИЛ-1,ФНО-a), делающих возможным проникновение моноцитов в субэндотелиальное пространство под влиянием MCP-1. На активированных макрофагах экспрессируются различные скевенжер-рецепторы, некоторые из них могут распознавать различные формы модифицированных ЛПНП. Макрофаги, захватывая модифицированные ЛПНП посредством скевенжер-рецепторов, накапливают в своей цитоплазме липиды и превращаются в богатые липидами пенистые клетки, которые являются характерным и отличительным признаком атеросклеротического процесса [29].

По-видимому, воспаление и является той неспецифической, но единственной и универсальной реакцией эндотелия на повреждение, вызываемое столь разнообразными повреждающими воздействиями – факторами риска. Такой взгляд на патогенез атеросклероза объединяет популярные гипотезы – “Ответ на повреждение” и воспалительную теорию атерогенеза.

Роль цитокинов в атеросклеротическом воспалении

Гуморальные межклеточные взаимодействия в иммунной системе осуществляются факторами, которые выделяются в кровь активированными клетками, являются медиаторами межклеточного взаимодействия и называются цитокинами. Цитокины подразделяются на следующие группы: интерлейкины (факторы взаимодействия между лейкоцитами), интерфероны (цитокины с противовирусной активностью), факторы некроза опухолей (цитокины с цитотоксической активностью), колониестимулирующие факторы, гемопоэтические цитокины. Различия между группами условны. В процесс иммунного воспаления при атеросклерозе вовлекаются все перечисленные группы цитокинов. Из медиаторов межлейкоцитарного взаимодействия (интерлейкинов) наибольшее значение при атеросклерозе придается ИЛ-1 и ИЛ-6. Основными продуцентами ИЛ-1 являются моноциты и макрофаги, ИЛ-1 образуются также b-лимфоцитами. Условием выработки ИЛ-1 моноцитами и макрофагами является их активация бактериальными и иными продуктами (липополисахариды, некоторые экзотоксины, митогены), а также вследствие адгезии и фагоцитоза. ИЛ-1 может индуцировать большую часть местных и общих проявлений воспалительной реакции при атеросклерозе. Это достигается через повышение адгезивности эндотелия сосудов для клеток крови, увеличение прокоагулянтной активности крови. ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов, для ряда клеток является хемоаттрактантом, способствует активации клеток в очаге воспаления, усиливает продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов, синтез коллагена и фибронектина, стимулирует фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции [16].

С точки зрения атеросклеротического процесса ИЛ-6 интересен как провоспалительный, гепатоцитактивирующий фактор, продуцируемый моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1 и ФНО-a. Прежде всего, это участие в реализации иммунной воспалительной реакции. ИЛ-6 существенно влияет на синтез белков острой фазы воспаления гепатоцитами (С-реактивный протеин (СРБ), сывороточный амилоид А, гаптоглобин-a, ингибитор протеиназ, фибриноген, липопротеин (а)). Его действие на местные проявления воспаления аналогично действию ИЛ-1. Известно, что ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНО-a, ИЛ-6 подавляет их образование (они же, наоборот, симулируют его выделение) и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции.

ФНО-a преимущественно продуцируется моноцитами/макрофагами, эндотелиальными и тучными клетками. По спектру клеток-мишеней и биологических эффектов ФНО-a напоминает ИЛ-1 и ИЛ-6. Обладая способностью индуцировать апоптоз, ФНО-a вызывает генерализацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов, а также оксида азота. ФНО-a усиливает экспрессию на эндотелии молекул адгезии, активирует макрофаги, нейтрофилы, увеличивает секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления. Было показано, что постишемическая реперфузия миокарда сопровождается выделением цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6) [18, 44, 54].

Важную роль в межклеточном взаимодействии играют специальные молекулы – интегрины. При атеросклерозе следует выделить молекулы межклеточной и клеточной адгезии (ICAM и VCAM). Роль молекул группы ICAM наиболее существенна при миграции лейкоцитов в очаг воспаления. ICAM-1 экспрессируется под влиянием активации такими цитокинами, как ИЛ-1,ФНО-a, интерферонами-g. ICAM-2 спонтанно экспрессируется на клетках эндотелия. VCAM-1 экспрессируются на эндотелиальных клетках вследствие воздействия цитокинов и имеют большое значение во взаимодействии эндотелия и моноцитов. Указанные выше молекулы адгезии подвергаются ферментативному расщеплению, после чего определяются в сыворотке крови и относятся к растворимым молекулам адгезии. Выявлено увеличение концентрации растворимой ICAM-1 в плазме у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также повышение уровня растворимого Р-селектина после эпизодов ангинозных болей у пациентов с нестабильной стенокардией. У больных с ИБС после эпизодов нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда (ИМ) без зубца Q высокий уровень растворимых ICAM-1 и VCAM-1, Е- и Р-селектина сохранялся на протяжении 6 мес, что указывает на персистирование сосудистого воспаления [37].

Нами показано, что уровень растворимых молекул адгезии (sICAM) также был повышен у больных с ИБС. В контрольной группе он составил 21 нг/мл, у больных со стабильной стенокардией – 43,1 нг/мл (Р<0,01), с нестабильной (прогрессирующей) стенокардией – 45,7 нг/мл (Р<0,01).

При атерогенезе уместно обратить внимание на ИЛ-4. Подавляя функцию макрофагов и секрецию ими ИЛ-1, ФНО-a и ИЛ-6, этот фактор оказывает противовоспалительное действие. В то же время он повышает цитокинетическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колониестимулирующих факторов. ИЛ-10, который продуцируется активированными лимфоцитами, макрофагами и тучными клетками, является одним из основных ингибиторов синтеза провоспалительных цитокинов, а также подавляет активность макрофагов. ИЛ-10 подавляет стимуляцию эндотелия модифицированными липопротеинами и высвобождение металлопротеиназ из макрофагов, а также стимулирует синтез тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 моноцитами [38, 42].

Нами показано, что у больных со стабильной стенокардией напряжения по мере увеличения количества пораженных венечных артерий отмечается достоверный рост провоспалительных маркеров (СРБ, ИЛ-6, ФНО-a, ІСАМ-1) и снижение противовоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-4). При этом наиболее чувствительными маркерами воспаления, уровень которых значительно изменяется даже при поражении одной венечной артерии, оказались ИЛ-10 и ИЛ-6: (41,7±3,2) пг/мл и (11,5±2,3) пг/мл соответственно у обследованных с интактными венечными артериями и (19,3±1,8) пг/мл и (18,3±2,3) пг/мл у пациентов с однососудистым поражением). При ангиографических признаках разрушения атеросклеротической бляшки обнаружены максимальные уровни СРБ и ИЛ-8.

СРБ – маркер и участник воспаления при атеросклерозе

С-реактивный протеин – белок острой фазы воспаления, в основном синтезируется гепатоцитами под влиянием ИЛ-6, однако может также продуцироваться альвеолярными и присутствующими в атеросклеротической бляшке макрофагами, лимфоцитами и является высокочувствительным маркером воспаления и тканевой деструкции. Концентрация ИЛ-6 в плазме крови прямо коррелирует с уровнем СРБ. Стимуляция синтеза СРБ может осуществляться не только ИЛ-6, но и другими цитокинами (ИЛ-1b, онкостатин М, тромбоцитарный фактор роста). Описано несколько форм СРБ, одна из них ассоциируется с разрешением воспалительного процесса, другая – обладает провоспалительной активностью [26, 31, 55]. Повышение концентрации СРБ даже в пределах, которые ранее рассматривались как нормальные, связано с повышенным риском развития ОКС [15]. Последние данные свидетельствуют о том, что СРБ имеет самостоятельное патогенетическое значение в процессах атерогенеза и атеротромбоза. Связываясь с модифицированными ЛПНП, он накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий и может активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать образование свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками, вызывать экспрессию молекул клеточной адгезии эндотелиальными клетками, стимулировать продукцию MРС-1 [19, 33].

Считается, что патогенетическое значение СРБ, как и большинства цитокинов, реализуется посредством активации ядерного фактора каппа В (ЯФkВ), который является важным фактором транскрипции и участвует в активации специфических провоспалительных генов и в механизмах апоптоза клеток. В клинических исследованиях было показано, что исходный уровень СРБ имеет независимое прогностическое значение у больных с ОКС без элевации сегмента ST. Повышение уровня СРБ более 3 мг/л сопровождалось более частым развитием неблагоприятных событий в виде возвратной стенокардии, ИМ или смерти в течение стационарного периода заболевания. Высокий уровень СРБ сочетался с повышенным риском развития рестеноза и дестабилизации ИБС после проведения баллонной коронарной ангиопластики и операции шунтирования, как у больных со стабильной, так и нестабильной стенокардией. Выявлена связь между уровнем СРБ и прогнозом у больных с ИМ. Повышение уровня СРБ у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента SТ на ЭКГ, определяемого в первые 72 ч после дестабилизации клинического состояния, позволяет проводить раннюю диагностику мелкоочаговых поражений миокарда и выделить больных с высоким риском развития осложнений [43, 45]. Результаты исследований подтверждают, что воспалительный процесс сохраняется, несмотря на стабилизацию клинической симптоматики, показано, что повышение концентрации СРБ в сыворотке крови сохраняется у 50 % больных на протяжении 3 мес после эпизода нестабильной стенокардии [25].

В результате нарушения целостности атеросклеротической бляшки после проведения коронарной ангиопластики у больных со стабильной стенокардией повышения уровня СРБ не наблюдается. Повышение концентрации белков острой фазы отмечено у людей с избыточной массой тела и метаболическим синдромом. Особое клиническое значение увеличение содержания СРБ приобретает при повышенном уровне холестерина у больных с ИБС [51].

При ИБС наблюдается хроническое повышение уровня СРБ, только незначительно – в 2–3 раза – превышающее нормальные величины, связанное с изменениями липидного спектра крови. Для определения этих уровней СРБ необходимо использование сверхчувствительных методов его определения. Повышение СРБ при этом значительно ниже, чем при других острых воспалительных процессах, например ревматизме или ревматоидном артрите. По-видимому, при коронарном атеросклерозе уровень СРБ является маркером “напряженности” протекания хронических воспалительных процессов и/или характеризует индивидуальную иммунную воспалительную реакцию организма и его реактивность, в связи с чем этот фактор может быть связан с дестабилизацией и прогнозом течения ИБС. По нашим данным, уровень СРБ был достоверно выше у обследованных больных с поражением трех и более сосудов по сравнению с больными с интактными сосудами и поражением одной венечной артерии (Р<0,05). Максимальный уровень СРБ регистрировался в группе больных с признаками разрушения атеросклеротической бляшки по данным коронароангиографии – (22,6±2,0) мг/л.

Такие изменения реактивности и выраженности воспалительного ответа могут быть обусловлены генетическими особенностями (полиморфизм генов ИЛ-6, СРБ, ФНО-a) или отражать наличие особого провоспалительного метаболического состояния у больных с атеросклерозом и ИБС – инсулинорезистентность, дислипидемия, ожирение [21].

Роль воспаления в дестабилизации атеросклеротической бляшки

Воспалению придается особое значение в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки. Термометрия поверхности атеросклеротической бляшки показала повышение температуры нестабильных бляшек, которое коррелировало с уровнем маркеров воспаления [35]. Истончение фиброзной покрышки и увеличение липидного ядра считаются важными факторами дестабилизации, приводящими к разрыву и развитию тромботических осложнений [40, 46]. В пенистых клетках, перегруженных избыточным количеством окисленных ЛПНП, запускаются механизмы апоптоза. Это приводит к программированной гибели клеток и высвобождению их содержимого в экстрацеллюлярное пространство, тем самым увеличиваются размеры липидного ядра. Было показано, что липидное ядро содержит наибольшее количество тканевого фактора, который активирует внешний путь свертывания крови и является одним из основных стимуляторов тромбинообразования. Прочность покрышки атеросклеротической бляшки определяется в основном скоростью синтеза и разрушения коллагена. Синтез коллагена и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса преимущественно осуществляется ГМК, тогда как за его разрушение отвечают макрофаги [7]. Привлечение и проникновение моноцитов в субинтимальное пространство связано с гуморальной активностью Т-лимфоцитов. Воспалительные клетки, инфильтрирующие бляшку (макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки и др.), участвуют в процессах деградации экстрацеллюлярного матрикса путем фагоцитоза и секреции протеолитических ферментов (активаторы плазминогена, матричные металлопротеиназы). Показано, что g-интерферон, синтезируемый Т-лимфоцитами, подавляет синтез коллагена ГМК и активирует синтез металлопротеиназ макрофагов. Тучные клетки секретируют ФНО-a, который стимулирует синтез металлопротеиназ, а также протеолитические ферменты (триптазы и химазы), активирующие их. Эти клетки в основном обнаруживаются в местах повреждения атеросклеротической бляшки [27, 28]. Цитокины также увеличивают продукцию коллагеназы и стромелизина ГМК. Перечисленные факторы могут вызвать истончение фиброзного покрытия бляшки и стать причиной ее разрыва. Контакт липидного ядра с тромбоцитами инициирует тромбообразование. Избыток цитокинов приводит к активации тромбоцитов и подавлению факторов тромболизиса в месте атеросклеротического поражения, увеличивая вероятность развития тромбоза [9]. Существовало мнение, что за развитие нестабильной стенокардии и последующего ИМ ответственна одна и та же атеросклеротическая бляшка. Однако недавние исследования показали, что у 40 % больных с острым ИМ при ангиографии определяется несколько нестабильных бляшек, при этом риск повторных коронарных событий у этой категории больных значительно повышен. Еще чаще повреждение нескольких бляшек выявляется при аутопсии. Эти исследования демонстрируют тот факт, что в венечных артериях воспалительный процесс может носить не только локальный, но и более распространенный характер.

Причины воспаления при атеросклерозе

Причины, приводящие к развитию хронического воспаления при атеросклерозе, в настоящее время до конца не выяснены. Обсуждается роль традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также инфекционного процесса вызванного С. pneumoniae, цитомегаловирусом, Helicobacter pylori [10, 23, 36, 39, 48].

Наиболее хорошо изучена роль дислипидемии. Уместно заметить, что по химической структуре большинство бактериальных антигенов являются липопротеинами, поэтому развитие иммунного воспаления в ответ на накопление модифицированных собственных липопротеинов является защитной реакцией организма, первоначально направленной на элиминацию патогенных микроорганизмов. Известно, что модифицированные ЛПНП, подвергнутые незначительной оксидации, играют важнейшую роль в развитии дисфункции эндотелия и инициации атеросклеротического процесса. Модифицированные ЛПНП индуцируют воспалительные клетки к синтезу хемокинов с последующей стимуляцией активированными моноцитами и макрофагами процессов перекисного окисления ЛПНП. Модифицированные липопротеиды и цитокины уменьшают образование эндотелиальной NO-синтетазы. Полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными провоспалительными и проатерогенными свойствами: стимулируют синтез молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, увеличивают пролиферацию ГМК, деградацию коллагена и повышают коагуляционную способность крови [20, 22].

При артериальной гипертензии одним из главных факторов, вызывающих нарушение функции эндотелия с последующим вовлечением в процесс воспалительных клеток, является механический фактор. Установлена связь между повышением систолического пульсового и среднего АД с уровнем растворимых молекул адгезии и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6) [5]. У обследованных нами больных со стабильной стенокардией наличие сопутствующей артериальной гипертензии также сопровождалось повышением уровня ИЛ-6 и снижением ИЛ-10 (соответственно (21,6±1,9) и (13,1±1,6) пг/мл) по сравнению с (13,2±1,5) и (24,0±2,1) пг/мл у больных без артериальной гипертензии, Р<0,005). При сахарном диабете нарушаются функция эндотелия и биологическая активность NO. Активность воспалительного процесса при сахарном диабете опосредуется через активацию нуклеарного фактора kВ, что приводит к экспрессии провоспалительных генов для молекул адгезии – цитокинов и хемокинов. Показано, что жировая ткань может синтезировать цитокины (ФНО-a, ИЛ-6) и активировать воспалительные процессы. Также увеличивается продукция металлопротеиназ, повреждающих коллагеновое покрытие, предрасполагая бляшку к разрыву.

Однако существуют и принципиальные отличия синдромов атеросклероза и воспаления. Прежде всего, это свойственные атеросклерозу специфические нарушения липидного обмена: блокада рецепторного поглощения клетками модифицированных ЛПНП и, как следствие, увеличение поглощения этих атерогенных частиц фагоцитами (скевенжер-захват). Блокирование рецепторного поглощения ЛПНП может быть связано с гиперхолестеринемией, дислипидемией или недостаточным количеством специфических рецепторов, как это наблюдается при наследственных дефектах апоВ-100-рецепторного взаимодействия, встречающихся при семейных гиперхолестеринемиях. Как следствие блокады рецепторного поглощения клетками атерогенных липопротеинов, увеличивается продолжительность их циркуляции в сосудистом русле, а, следовательно, модификация частиц и активный нерецепторный захват их функциональными фагоцитами (скевенджер-захват). При воспалении также может наблюдаться отложение липидов в стенке артерии, преимущественно в виде моноенового эфира ХС, который является депонированной формой ХС и при стихании острой фазы воспаления может полностью рассасываться. Таким образом, при воспалении липидные нарушения в стенке артерии имеют обратимый характер и являются обычными нарушениями метаболизма [11].

Роль нарушений липидного спектра крови в атерогенезе

Многочисленные исследования, проведенные в течение последних 50 лет, не оставляют сомнений по поводу влияния нарушений липидного спектра крови на развитие атеросклероза, заболеваемость и смертность от ИБС. В настоящее время гиперхолестеринемия считается признанным фактором риска развития атеросклероза и ИБС. Существует тесная связь между средней концентрацией ХС в плазме крови представителей населения различных стран и смертностью от коронарной недостаточности. Эта зависимость прослеживается в различных популяциях и, в частности, продемонстрирована в одном из наиболее представительных эпидемиологических исследований – Фремингемском. Примечательно, что уже ставшая классической кривая, отражающая связь между концентрацией ХС в плазме крови с возникновением новых случаев ИБС в популяции, имеет характерный “излом” с последующим резким нарастанием в точке, соответствующей уровню ХС, принятому в настоящее время за норму, – 200 мг/дл. В исследованиях по первичной профилактике ИБС было установлено, что снижение уровня ХС крови примерно на 9 % приводит к значительному уменьшению (на 19 %) частоты развития осложнений ИБС у мужчин среднего возраста. Однако наиболее веские аргументы в пользу холестериновой теории атеросклероза получены в сравнительно недавних исследованиях, доказавших обратное развитие коронарного атеросклероза и его клинических проявлений под влиянием липидоснижающей терапии. В ряду этих исследований выделяется Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), в котором показано снижение коронарной смертности у больных с ИБС на 42 % под влиянием терапии симвастатином в течение 5 лет.

Наряду с этим, клиницистам хорошо известен факт наличия ИБС у больных с нормальным или несколько повышенным уровнем общего ХС и ХС ЛПНП. По нашим данным, к этой категории можно отнести более 1/3 пациентов, а изучение атерогенности плазмы крови методом биотестирования у больных с ИБС с различным уровнем ХС показало, что атерогенность плазмы повышена у всех пациентов и не имеет прямой зависимости от уровня ХС. Накопление ХС ЛПНП в мышиных макрофагах при инкубации их в плазме больных с ИБС было повышенным по сравнению с контролем и не коррелировало с выраженностью гиперхолестеринемии [29].

В связи с этим возникают вопросы. Почему у 35 % пациентов с нормальным или несколько повышенным уровнем ХС развиваются атеросклероз и ИБС? Почему у 20 % лиц с гетерозиготной гиперхолестеринемией и повышенным уровнем ХС ЛПНП до 60 лет не наблюдается клинических проявлений ИБС?

Одним из объяснений этого противоречия может быть гипотеза, согласно которой в результате эволюции у человека как биологического вида, сложился особый вид липидного обмена, при котором даже средний (нормальный) уровень ХС является потенциально опасным в аспекте развития атеросклероза – этого исключительно человеческого заболевания. Гипотеза находит свое подтверждение в популяционных исследованиях различных геоэтнических групп населения, а также в экспериментальных работах, показавших, что оптимальным для связывания специфических рецепторов с частицами ЛПНП является уровень последних в пределах 25–50 мг/дл. Этот уровень ЛПНП значительно ниже нормального для взрослого человека и соответствует величинам, наблюдаемых у новорожденных, вегетарианцев и травоядных животных. По-видимому, особая “напряженность” липидного обмена у человека может быть расплатой за его образ жизни: особенности питания, недостаточная физическая и усиленная умственная деятельность, несезонная гормональная и половая активность. Вторым важным положением является то, что гиперхолестеринемия не является единственным нарушением липидного обмена и фактором риска ИБС. Так, уменьшение в крови концентрации ХС ЛПВП может играть существенную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза [30]. Как известно, частицы ЛПВП участвуют в переносе ХС из тканей обратно в печень и тем самым препятствуют развитию атеросклеротического поражения.

Следующим важным липидным фактором риска ИБС может быть повышенная атерогенность ХС ЛПНП, несмотря на его нормальный уровень в плазме крови. В недавних исследованиях установлена неоднородность фракции ХС ЛПНП. Показано, что апо-В100-содержащие липопротеины неоднородны, имеют 15 разновидностей и 3 подкласса: большие легкие (1,02–1,03 г/мл), промежуточные (1,03–1,04 г/мл) и маленькие плотные частицы (1,04–1,06 г/мл). Маленькие плотные частицы наиболее атерогенны и в норме составляют не более 30 % фракции ЛПНП. Для них характерны: плохое сродство к ЛПНП-рецепторам, удлинение времени пребывания в плазме, способность пенетрировать эндотелий, электростатическая связь с протеогликанами, низкая резистентность к пероксидации. Показано, что уровень маленьких плотных частиц ЛПНП тесно связан с обменом липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПОНП, липопротеинов промежуточной плотности – ЛППП) и бывает повышенным у 35 % больных с комбинированной гиперлипидемией. В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриглицеридемия является независимым и существенным фактором риска ИБС. Насыщенные триглицеридами липопротеиды (ЛПОНП, ЛППП) ассоциируются с прогрессированием раннего атеросклероза. Высокий уровень триглицеридов оказывает влияние на свертывающую систему крови, активирует VII фактор и коррелирует с повышенным уровнем ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) [4, 12]. Метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показал, что гипертриглицеридемия приобретает особое значение при высоком (более 5) индексе атерогенности. В этом случае распространенность ИБС возрастает более чем в 2 раза по сравнению с лицами с нормальным уровнем триглицеридов. Женщины с повышенным уровнем триглицеридов имеют в 1,5 раза более высокий риск ИБС, чем мужчины. Повышение уровня триглицеридов при незначительном повышении ХС ЛПНП и пониженном уровне ХС ЛПВП характерно для метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа [6, 8]. Как указывалось выше, атерогенные классы липопротеинов (хиломикроны, ЛПОНП, ремнантные частицы и особенно ЛПНП) являются потенциально провоспалительными факторами. Напротив, ЛПВП проявляют противовоспалительные свойства [50]. По нашим данным, при сравнении показателей воспаления у больных с ИБС в зависимости от уровня ХС ЛПВП выявлен достоверно более высокий уровень ИЛ-6 у пациентов с более низкими значениями ЛПВП: (27,6±2,5) пг/мл у пациентов с уровнем ЛПВП меньше 1 ммоль/л по сравнению с (18,2±3,1) пг/мл у пациентов с уровнем ЛПВП больше 1 ммоль/л (P<0,05). Также со снижением ЛПВП у больных с ИБС отмечено снижение уровня противовоспалительного ИЛ-10 (соответственно (11,1±1,5) пг/мл и (18,0±1,6) пг/мл, P<0,005).

Таким образом, установлено, что не только гиперлипидемия (гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия), но и дислипидемия, а именно изменение соотношения отдельных фракций липопротеинов крови могут играть существенную роль в процесее атерогенеза.

Выводы

1. Воспалительный процесс при атеросклерозе является следствием универсальной ответной реакции эндотелия на повреждающее действие различных по природе повреждающих факторов, известных как факторы риска. Такой взгляд объединяет две популярные гипотезы атерогенеза – “Ответ на повреждение” и воспалительную теорию.
2. В атерогенезе важная роль принадлежит воспалению, однако отличительной чертой атеросклеротического процесса являются характерные изменения метаболизма липопротеинов.
3. С-реактивный протеин, являясь неспецифическим маркером системного воспалительного ответа и предиктором неблагоприятного прогноза ишемической болезни сердца, при атеросклерозе, возможно, в большей мере отражает индивидуальную иммунную реактивность организма, чем выраженность повреждающего воздействия, вызвавшего воспалительную реакцию.
4. Нормальный уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности ЛПНП не исключает риск развития атеросклероза. Для определения атерогенности крови необходимо более детальное определение фракций (субфракций) липопротеинов.

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. – М.: Триада-Х, 2000. – 411 с.
2. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов // Биохимия. – 1997. – Т. 62, Вып. 6. – С. 659-668.
3. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека. – 2004. – № 6. – С. 62-72.
4. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром. – К.: Четверта хвиля, 2004. – 576 с.
5. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Рус. мед. журн. – 2002. – Т. 10. – № 1. – С. 34-41.
6. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. – СПб.: Питер Ком, 1999. – 512 с.
7. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 5. – С. 45-49.
8. Лутай М.И., Лысенко А.Ф. Дислипидемии: клиническое значение // Мистецтво лікування. – 2003. – № 1. – С. 12-16.
9. Лутай Я.М. Діагностика і прогностичне значення маркерів системного запалення у хворих на гострий коронарний синдром без стійкої елевації сегмента ST на ЕКГ: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – К., 2003. – 23 с.
10. Попонина Т.М., Кавешников В.С., Марков В.А., Карпов Р.С. Chlamydia pneumoniae: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца // Кардіологія. – 2001. – № 9. – С. 65-69.
11. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) // Биохимия. – 2000. – № 4. – С. 3-10.
12. Титов В.Н., Кухарчук В.В. Дефицит в клетках эссенциальных полиеновых жирних кислот как основа патогенеза атеросклероза // Межд. мед. журн. – 2001. – № 2. – С.19-28.
13. Anderson T.J. Nitric oxide, atherosclerosis and the clinical relevance of endothelial dysfunction // Heart Failure Reviews. – 2003. – Vol. 8. – P. 71-86.
14. Antoniades C, Tousoulis D, Stefanadis C. Effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on oxidative stress, inflammatory status, and coronary atherosclerosis: an example of a transient phenotype // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2007. – Vol. 49, № 11. – Р. 1226.
15. Anzai T., Yoshikawa T., Shiraki H. et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 778-784.
16. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of interleukin-1 Ra and interleukin-6 during the first two days of hospitalisation in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 2079-2084.
17. Blann A.D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? // Blood Coagul. Fibrinolysis. – 2000. – Vol. 11, № 7. – P. 623-630.
18. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes // F.E.B.S. Let. – 1989. – Vol. 24. – P. 237-239.
19. Dong Q., Wright J.R. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages // J. Immunol. – 1996. – Vol. 156. – P. 4815-4820.
20. Dyslipidemia and coronary heart disease: The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. – 3rd ed. // N.Y.: ILIB, 2003. – P. 242.
21. Festa A., Dagostino R., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome – The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 42-47.
22. Gotto A.M. Contemporary diagnosis and management of lipid disorders: Handbooks in Health Care Co. – Pennsylvania, 2001. – P. 238.
23. Grayston J.T. Background and current knowledge of Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis // J. Infect. Dis. – 2000. – Vol. 181 (Suppl. 3). – P. 402-410.
24. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 19. – P. 23-27.
25. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J., Simoons M.L. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 antiplatelet therapy in unstable angina refractory to standard treatment trial // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 35. – P. 1535-1542.
26. Inoue N. Vascular C-reactive protein in the pathogenesis of coronary artery disease: role of vascular inflammation and oxidative stress // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug. Targets. – 2006. – Vol. 6, № 4. – 227-231.
27. Kaartinen M., van der Wal A.C., van der Loos C.M. et al. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 32. – P. 606-612.
28. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 3 (Suppl. I). – P. 10-15.
29. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 1 (Suppl. T). – P.19-26.
30. Lavi S., McConnell J.P., Rihal C.S. et al. Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans // Circulation. – 2007. – Vol. 115, № 21. – Р. 2715-2721.
31. Ledue T., Rifai N. Preanalytic and analytic sources of variations in CRP measurement: implications for cardiovascular disease risk assessment // Clin. Chem. – 2003. – Vol. 49, № 8. – P. 1258-1271.
32. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – Р. 1135-1143.
33. Liuzzo G., Colussi C., Ginnetti F. et al. C-reactive protein directly induces the activation of the transcription factor NFkВ in human monocytes: a clue to pathogenesis of acute coronary syndromes? (Abstr.) // Eur. Heart. J. – 2001. – Vol. 22 (Suppl.). – P. 372.
34. Luscher T.F., Tschudi M.R., Wenzel R.R., Noll G. Endotheliale dysfunction und stickstoffmonoxid (NO; Nitric Oxide) // Internist. – 1997. – Vol. 38. – P. 411-419.
35. Madjid M., Toutouzas K., Stefanadis C. et al. Coronary thermography for detection of vulnerable plaques // J. Nucl. Cardiol. – 2007. – Vol. 14 (2). – Р. 244-249.
36. Mahmoudi M., Curzen N., Gallagher P.J. Atherogenesis: the role of inflammation and infection // Histopathology. – 2007. – Vol. 50 (5). – P. 535-546.
37. Malik I., Danesh J., Whincup P. et al. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 971-975.
38. Mallat Z., Besnard S., Duriez M. et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis // Circ. Res. – 1999. – Vol. 85. – P. 17-24.
39. Markus H.S., Mendall M.A. Helicobacter pylori: a risk factor for ischaemic cerebrovascular disease and carotid atheroma // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. – 1998. – Vol. 64. – P. 104-107.
40. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 4 (Suppl. B). – P. 8-13.
41. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathology and pharmacology // Pharmacol. Rev. – 1991. – Vol. 43. – P. 109-142.
42. Moore K.W., O'Garra A., de Waal Malefyt R. et al. Interleukin-10 // Annual Rev. Immunol. – 1993. – Vol. 11. – P. 165-190.
43. Nikfardjam M., Mullner M., Schreiber W. et al. The association between C-reactive protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction // J. Intern. Med. – 2000. – Vol. 247. – P. 341-345.
44. Oleksowicz L., Mrowiec Z., Zuckerman D. et al. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachadonic acid metabolism // Thromb. Haemost. – 1994. – Vol. 72. – P. 302-308.
45. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 2007-2011.
46. Robbins M., Topol E.J. Inflammation in acute coronary syndromes // Acute coronary syndromes / E.J. Topol. – 2nd ed. – N.Y.: Marcel Dekker Inc., 2001. – P. 1-31.
47. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 115-126.
48. Saikku P., Mattila K. Niemien M. et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction // Lancet. – 1998. – Vol. 2. – P. 983-986.
49. Silva JM, Saldanha C. Arterial endothelium and atherothrombogenesis II-the role of endothelial dysfunction in atherothrombotic lesions // Rev. Port Cardiol. – 2006. – Vol. 25, № 12. – P. 1159-1186.
50. Spieker L.E., Sudano I., Hurlimann D. High-density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – Р. 1399-1402.
51. Stefanadis C., Diamantopoulos L., Dernellis J. et al. Heat production of atherosclerotic plaques and inflammation assessed by the acute phase proteins in acute coronary syndromes // J. Mol. Cel. Cardiol. – 2000. – Vol.32. – P. 43-52.
52. Tardif J.C., Gregoire J., L'Allier P.L. Effect of rHDL on Atherosclerosis-Safety and Efficacy (ERASE) Investigators // JAMA. – 2007. – Vol. 297, № 15. – Р. 1675-1682.
53. Tousoulis D. Davies et al. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis // Heart. – 2003. – Vol. 89. – Р. 993-997.
54. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1574-1583.
55. Yudkin J.S., Stehouwer C.D.A., Emeis J.J. et al. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction – a potential role for cytokines originating from adipose tissue? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 972-978.

М.I. Lutay, I.P. Golikova, V.А. Slobodskoy

The article discusses role of endothelial dysfunction, inflammation and dyslipidemia in atherogenesis. The inflammatory response in atherosclerosis is a consequence of universal endothelial reaction on injury action of risk factors. This view unites the popular hypotheses of “response to injury” and “inflammation theory”. Inflammation plays an important role in atherogenesis, but the characteristic changes of lipoprotein metabolism are a special feature of atherosclerotic process. С-reactive protein, being a non-specific marker of systemic inflammation response and predictor of unfavorable prognosis in IHD, possibly, more reflects individual immune reactivity in atherosclerosis than significance of the injury causing inflammation. Normal levels of the total cholesterol and low-density lipoproteins doesn't exclude risk of atherosclerosis development. In order to evaluate blood atherogenicity, more detailed evaluation of lipoprotein fractions (subfractions) is necessary.