Ключевые слова: инфаркт миокарда, реперфузия, микроциркуляция, лечение

Острый коронарный синдром (ОКС), как и сердечная недостаточность ишемического генеза после перенесенного обострения ишемической болезни сердца (ИБС), являются причиной госпитализации большого числа больных во всех странах мира. Фармакологическое и инервенционное лечение этих состояний требует затрат огромных финансовых ресурсов каждый год, однако, к большому сожалению, не приводит к существенному снижению смертности и инвалидизации при ИБС. Существующие сегодня методы лечения ОКС базируются на восстановлении коронарного кровотока (тромболизис или ангиопластика со стентированием), поддержании адекватного антитромботического потенциала крови, уменьшении нейроэндокринной активации. Все они призваны уменьшить ишемическое повреждение кардиомиоцитов. Возможность защиты клеток миокарда при их длительной ишемии и последующей реперфузии имеет прямое практическое значение, поскольку может предотвратить развитие острого инфаркта миокарда (ОИМ) или уменьшить его размер и, таким образом, способствовать предотвращению возникновения ряда осложнений и смерти больных. Сегодня ни у кого не вызывает сомнений то, что для максимального ограничения размера некроза при острой коронарной окклюзии необходимо как можно более ранее провести реваскуляризацию миокарда, однако реперфузия в ряде случаев не только не способна восстановить функцию ишемизированного миокарда, но и может вызвать парадоксальную дисфункцию кардимиоцитов –  «реперфузионное повреждение». Обсуждая сегодня вопросы возможности защиты кардиомиоцитов при длительной ишемии миокарда необходимо учитывать тот факт, что любой препарат сначала должен попасть в область зоны повреждения через систему микроциркуляции, а затем уже воздействовать на клетки миокарда.

При этом следует помнить, что после эпизода длительного прекращения кровотока и последующего возобновления тока крови в крупных артериях эпикарда имеет место значительное структурное и функциональное повреждение в системе микроциркуляции, что ведет к недостаточному кровоснабжению кардиомиоцитов. Такое расхождение между ожидаемым результатом и реальной клинической ситуацией описано в литературе как феномен «иллюзии реперфузии» [30]. Вследствие этого феномена у больных с ОИМ, перенесших «успешную» (в плане восстановления эпикардиального кровотока) реваскуляризацию миокарда, может наблюдаться осложненное заживление с формированием аневризмы сердца, а также предотвращение развития коллатерального кровотока в будущем. «Виновником» такого состояния является патологический процесс, описанный в литературе как «феномен невосстановленного кровотока» (ФНВК), в английском варианте – «no reflow», или «замедленного, частичного восстановления кровотока». Этот феномен впервые был описан в экспериментальных исследованиях с ишемией мозга еще в 1967 г., а затем в 1974 г. после окклюзии венечной артерии у собак [25]. В современной литературе этот термин достаточно широко распространен, хотя отражает лишь крайнюю степень выраженности нарушений в системе микроциркуляции. ФНВК – не просто кратковременное событие при восстановлении коронарной перфузии, а патологический процесс с прогрессирующим течением в первые часы и дни заболевания.

У человека после проведения тромболитической терапии ФНВК может быть зарегистрирован при использовании различных методов (сцинтиграфии миокарда, контрастной эхокардиографии миокарда, ядерно-магнитного резонанса, позитронно-эмиссионной томографии) [37, 42, 49] приблизительно в 30 % случаев. Следует подчеркнуть, что частота регистрации феномена различается у разных авторов и зависит от методики обнаружения феномена, выбора метода реваскуляризации (тромболизис или перкутанные вмешательства), времени регистрации после проведения реваскуляризации, сопутствующей терапии и т.д. В последние годы, в связи с внедрением более совершенных технологий диагностики (контрастная эхокардиография, внутрисосудистое допплеровское исследование кровотока в инфаркт-обусловившей венечной артерии (ИОВА) и внутрикоронарного давления), частота обнаружения ФНВК увеличилась и колеблется от 29 % [37] до 66 % [17]. В ходе экспериментальных исследований отмечено, что площадь зоны с невосстановленным кровотоком (НВК) прогрессивно увеличивалась в течение 8 ч от начала наблюдения и возросла в 3 раза по сравнению с исходной (до 35 % зоны риска), она достоверно коррелировала (r=0,88–0,97) с размером инфаркта миокарда, а через 48 ч наблюдения размер зоны нарушенной микроциркуляции продолжал возрастать с параллельным увеличением размера некроза [40]. Изучение динамики зоны НВК в сроки более 24 ч в исследованиях на животных затруднительно, но оно проводилось у больных, перенесших ОИМ. Так, при обследовании через 24 ч [41], 9 дней [15] и через 1 месяц [17, 50] обнаружены как увеличение частоты регистрации зон, так и обратная динамика процесса. E. Brochet и соавторы [15], используя контрастную эхокардиографию для оценки ФНВК в ранние сроки после успешного восстановления кровотока в ИОВА и через 9 сут, обнаружили, что в 50 % сегментарных зон миокарда с признаками ФНВК в ранние сроки в дальнейшем восстанавливаются тканевая перфузия и регионарная сократимость миокарда. В случаях устойчивой регистрации ФНВК не наблюдали улучшения сократимости миокарда. В другом исследовании c ранней регистрацией тканевого кровотока сразу после вмешательств было отмечено значительное уменьшение частоты обнаружения зон НВК через 1 мес после начала заболевания у 55 % больных и сохранение нарушений микроциркуляции у оставшихся 45 % [17], причем у больных без исходных нарушений в первые 24 ч в дальнейшем не наблюдали появления зон НВК. Авторы обнаружили, что частота развития ФНВК при достижении кровотока класса TIMI 3 в эпикардиальных сосудах у больных с ОИМ, которые получали фибринолитический агент (62,5 %), была больше, чем при использовании интервенционных вмешательств (31 %).

Клинические проявления ФНВК в значительной степени зависят от клинической ситуации. В случае нахождения больного в лаборатории катетеризации после коронарного вмешательства при ОИМ медленное вымывание контраста из венечных артерий может сопровождаться загрудинными болями и нарушением гемодинамики. Случаи замедления кровотока в системе крупной венечной артерии, перфузирующей обширную зону миокарда, могут сопровождаться внезапным падением артериального давления. У больных, которым проводят тромболитическую терапию, развитие ФНВК может вызывать рецидивы болевого синдрома и повторный подъем сегмента ST вместе со снижением артериального давления, появлением или углублением патологического зубца Q, что свидетельствует о расширении зоны некроза. Регистрация ФНВК, сохраняющегося на протяжение нескольких суток после процедуры реваскуляризации, связана с ухудшением функционального состояния левого желудочка (ЛЖ), развитием процесса патологического ремоделирования сердца [37] и неблагоприятным отдаленным прогнозом.

Естественно, что при восстановлении коронарного кровотока у больных с ОИМ риск развития серьезных осложнений в ранний госпитальный период достаточно низок, зато, вследствие накопления последствий нарушенной микроциркуляции, он возрастает при длительном наблюдении. Анализ проведенных клинических исследований, а также недавно выполненное исследование с использованием ядерно-магнитного резонанса [21], позволяет предположить, что положительный эффект реперфузии миокарда на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ может быть не связан с прямым влиянием на размер инфаркта миокарда (известная теория «открытой венечной артерии»). В этом случае адекватное открытие ИОВА (по данным ангиографии) может не восстанавливать кровоток в системе микроциркуляции и приводить к пролонгации процесса гибели клеток в зоне НВК (некроз, апоптоз), вызывая растяжение стенки ЛЖ в пограничных к первоначальной зоне некроза участках миокарда. Именно в работе V. Hombach и соавторов (2005), основанной на обследовании 110 больных с ОИМ в первые 6 сут заболевания и на протяжении 9 мес наблюдения [21], было доказано ведущее значение длительно сохраняющегося нарушения микроциркуляции после реперфузии ИОВА в оценке отдаленного прогноза, причем регистрация ФНВК имела большее значение для прогноза выживаемости, чем размер инфаркта миокарда.

Среди клинических параметров, определяющих риск развития ФНВК, доказаны следующие: отсутствие прединфарктной стенокардии, гиперхолестеринемия (общий холестерин выше 220 мг/дл), разрыв и диссекция атеросклеротической бляшки, наличие бляшки, богатой холестерином, увеличение длительности предшествовавшей интервенционному вмешательству ишемии, старший возраст больных, низкое артериальное давление при поступлении, передняя локализация ОИМ [22, 45].

Понимание патофизиологических механизмов ФНВК является ключевым для разработки методов его предупреждения и лечения. Сегодня в экспериментальных и клинических исследованиях различают следующие основные механизмы ФНВК.

Ишемическое повреждение эндотелия и обструкция микроциркуляции. Исследования участков миокарда из зоны с ФНВК под микроскопом, проведенные еще в 1974 г. R. Kloner и соавторами [25], позволили обнаружить повреждение эндотелия капилляров с участками отека и протрузии в полость капилляра, отечность кардиомиоцитов. Участки протрузии эндотелия способны перекрывать просвет капилляра, что, вероятно, наиболее важно сразу после открытия венечной артерии и возобновления кровотока. При последующих секундах реперфузии капилляры заполняются эритроцитарными агрегатами, что свидетельствует в пользу наличия первоначального тока крови в данную зону.

Участие активированных лейкоцитов. Лейкоциты играют решающую роль в прогрессировании ФНВК при реперфузии миокарда, накапливаясь в большом количестве в зоне НВК [24]. Вместе с тем, лейкоциты способствуют прогрессированию ФНВК с увеличением зоны НВК, однако не запускают данный процесс. Предполагают, что их патологический эффект связан не столько с механической обструкцией микроциркуляции, сколько с взаимодействием с эндотелием, тромбоцитами и, возможно, кардиомиоцитами. Полиморфноядерные лейкоциты способны высвобождать свободные радикалы с последующим повреждением эндотелия, протеолитические ферменты, включая матричные металлопротеиназы [29], лейкотриены, которые стимулируют тромбоциты и эндотелий. При этом эндотелиальные клетки могут модулировать функцию лейкоцитов путем выделения молекул адгезии – ICAM-1 и P-селектина, а также растворимых факторов – простациклина, эндотелина, оксида азота, фактора активации тромбоцитов. По данным J. Mickelson и соавторов [32], указанные процессы прогрессивно нарастают со временем.

Активация высвобождения свободных радикалов. Продукция свободных радикалов кислорода максимальна через 2–10 мин после возобновления перфузии миокарда при полной окклюзии артерии. Источником этого процесса являются ксантиноксидаза, митохондрии клеток и полиморфноядерные нейтрофилы. При этом активность супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионредуктазы, ответственных за нейтрализацию свободных радикалов, угнетена вследствие воздействия ишемии миокарда [33]. Дополнительным источником свободных радикалов может служить гиперпродукция оксида азота вследствие стимуляции индуцибельной NOS в условиях гипоксии. Повышение прооксидантной активности крови в зоне НВК запускает целый каскад патологических сдвигов – повреждение мембран эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, торможение активности ферментов дыхательной цепи митохондрий, мембранной Na/K-АТФазы и натриевых каналов мембран [44].

Функциональные нарушения в системе ауторегуляции. В исследованиях на животных после ишемии и реперфузии обнаружено нарушение функции микрососудов со снижением вазодилатации в ответ на введение ацетилхолина или стимуляцию тромбоцитов. Клинические наблюдения подтвердили наличие функционального компонента ФНВК и у человека. Так, недавно был показан потенциально обратимый характер нарушений микроциркуляции при ФНВК практически у 50 % больных [17], что может быть обусловлено либо микрососудистым спазмом, либо микроэмболизацией микроциркуляторного русла после пролонгированной ишемии.

Механическая компрессия. Внезапное набухание клеток миокарда с развитием внутриклеточного и интерстициального отека является одним из наиболее ранних признаков реперфузии, наблюдаемых как в эксперименте [48], так и в клинике [43]. Отек ткани может привести к сдавливанию микроциркуляторного русла с уменьшением общей площади сечения расположенных параллельно друг другу капилляров, что вызывает ухудшение тканевой перфузии.

Нарушения свертывания крови. Ультраструктурное исследование в зоне НВК не выявило никаких данных о возможной первопричинной роли внутрисосудистого тромбообразования в эксперименте при проведении перевязки венечной артерии и ее реперфузии. Вместе с тем было обнаружено, что в развитии и прогрессировании ФНВК участвуют тромбоциты и тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты [47].

Микроэмболизация микроциркуляторного русла. Основное отличие клинической практики от экспериментальных исследований связано с развитием острых событий на естественном, атеросклеротическом фоне поражения артерий сердца. При этом трансформация стабильной бляшки в нестабильную, вследствие как активации провоспалительных процессов, так и активных вмешательств, включает разрушение фиброзной капсулы с высвобождением субэндотелиального матрикса, клеток эндотелия, тромбоцитарных агрегатов, фрагментов эритроцитарного тромба и эмболизацию дистальных участков сосудистого русла. Логично, что естественная микроэмболизация менее массивна, чем наблюдающаяся при интервенционных вмешательствах, однако и она имеет клиническое значение. Чаще всего это сопровождается повышением уровня маркеров повреждения миокарда (тропонины) и С-реактивного белка. Учитывая тот факт, что при проведении интервенционных вмешательств риск развития клинически более значимой эмболизации возрастает, причем в большей степени при осуществлении стентирования, чем при ангиопластике [18], а реканализация закрытой артерии имеет еще большее значение в плане выраженности эмболизации, становится понятным, почему врач блока реанимации или кардиологического отделения, не имеющего ангиографических лабораторий, относительно редко сталкивается с проявлениями и ранними последствиями этого патологического процесса. По данным J. Henriques и соавторов [19], проанализировавших результаты первичной ангиопластики у 178 больных с ОИМ, частота выявления признаков значительной эмболизации (по данным ангиографии с образованием дистальных дефектов наполнения контраста) составляет 15,2 %, причем у 73 % больных при этом регистрировался хороший эпикардиальный кровоток (класс TIMI 3). Развитие эмболизации чаще регистрировали у больных с передней локализацией инфаркта, на фоне повторного инфаркта, многососудистого поражения. Через 72 ч после процедуры окончательный размер инфаркта миокарда, измерявшийся по данным серийного анализа лактатдегидрогеназы, у больных с эмболизацией в 2 раза превышал размер инфаркта у больных без эмболизации. Ожидаемыми были и результаты 5-летнего наблюдения – умирали за этот период 44 % больных при развитии эмболизации и 9 % без таковой (Р<0,001).

Возможные дополнительные патогенетические факторы. К ним можно отнести факторы, на фоне которых реализуется феномен ишемии/реперфузии и которые практически до сих пор не были исследованы в экспериментах на животных. Это касается регуляции системы микроциркуляции у определенных категорий больных – с наличием артериальной гипертензии, множественными стенозами, сахарным диабетом, гиперхолестеринемией. Известно, что у больных с гипертензией и сахарным диабетом имеются самостоятельные нарушения функции эндотелия и его извращенная реакция в условиях гиперемии [23]. Повышенный уровень холестерина и липопротеидов увеличивает вязкость крови и снижает коронарный резерв [38], что может вызывать стресс-индуцированную ишемию, нарушать интеграцию микрососудистого русла и кардиомиоцитов [46]. Аналогичные эффекты имеют место при плохо контролируемой гликемии. В ряде клинических исследований была показана связь гиперхолестеринемии с развитием ФНВК и величиной зоны НВК, а лечение статинами до проведения интервенционных вмешательств снижало риск развития осложнений и улучшало коронарный резерв [20].

Таким образом, ФНВК имеет многофакторный характер развития и прогрессирования с последовательным временным включением основных его составляющих – ишемии миокарда, реперфузии и атеротромбоэмболизма. На ранней ишемической стадии закладываются основы нарушений функции эндотелия микрососудов и отечность миоцитов, способные стимулировать прогрессирование ФНВК. На фоне реперфузии нарастает дополнительная отечность миоцитов и интерстициального пространства, накапливаются клеточные элементы крови, что приводит к увеличению зоны НВК в течение 24 ч. Значение микротромбоэмболизации сосудов, по-видимому, обусловлено дополнительной способностью к необратимому повреждению миокарда вследствие активации провоспалительных механизмов. Несмотря на зачастую обратимый характер феномена с исчезновением инструментальных признаков блокады микроциркуляции [17], последствия его на миокардиальном уровне (кардиомиоциты и соединительнотканные структуры) сохраняются. Это подтверждается тем, что только у больных с первоначальным отсутствием ФНВК не было проявлений раннего ремоделирования сердца с дилатацией ЛЖ [17], в то время как у больных с обратимой в течение месяца зоной НВК все равно развивалась дилатация ЛЖ. По-видимому, сегодня имеет смысл рассматривать ФНВК как одно из проявлений реперфузионного повреждения и отсроченную во времени плату за выживание миокарда при его реваскуляризации в первые часы ОИМ. Подтверждение этой концепции требует долговременного наблюдения за больными, перенесшими различные вмешательства в первые часы заболевания, учета различных маркеров повреждения кардиомиоцитов, дезинтеграции функции микроциркуляторного русла, нарушений процессов заживления миокарда. Тогда станет понятным выбор оптимальных стратегий лечения ОИМ в зависимости от сроков госпитализации, выбора метода реперфузии. Именно в этих условиях идеология существования блоков реанимации и интенсивной терапии в качестве средства для сохранения жизни больных в первые сутки после развития коронарной катастрофы перерастет в идеологию вторичной профилактики ИБС и ответственности за сохранение жизней наших больных еще долгие годы после выписки из стационара.

С практической точки зрения представляется актуальным изучение эффективности различных вмешательств для улучшения тканевой перфузии, которые «традиционно» используются при ОИМ, и других дополнительных методов. Теоретически такие исследования не могут быть проведены в эксперименте, так как в его условиях не реализуется весь комплекс описанных выше патофизиологических механизмов ФНВК. С другой стороны, в реальной клинической практике очень сложно оценивать состояние микроциркуляции в миокарде при ОКС. Здесь на помощь могут прийти методы косвенной оценки тканевой перфузии по данным динамики поверхностной ЭКГ в зоне поражения, возможности предупреждения ранней постинфарктной дилатации полости ЛЖ, сдвигов неинвазивных электрофизиологических маркеров негомогенности деполяризации/реполяризации миокарда. На протяжении последних 15 лет (1992–2007) в отделе реанимации и интенсивной терапии Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины изучали возможность защиты кардиомиоцитов у больных с ОКС. Исследовали различные препараты – как гемодинамически активные (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа, b-адреноблокаторы), так и неактивные (триметазидин, экзогенный креатинфосфат, кверцетин, низкомолекулярный гепарин). Любой из приведенных препаратов может влиять на отдельные компоненты ФНВК, способствуя улучшению тканевой перфузии, ограничению окончательного размера некроза, предупреждая «патологическоe ремоделированиe» миокарда с формированием устойчивого аритмогенного субстрата для угрожающих жизни аритмий. Наибольший интерес представляют сегодня средства без прямого гемодинамического влияния на миокард и используемые в клинике в качестве «дополнительной» терапии.

Низкомолекулярный гепарин (НМГ). Стратегия антитромботической защиты у больных с ОКС с активированными процессами локального и внутрисосудистого тромбообразования не подлежит сомнению. Поэтому теоретически оправданной на сегодняшний день является тактика замены стандартного гепарина с непредсказуемым индивидуальным антикоагулянтным эффектом на более удобный в практическом плане и предсказуемый НМГ. Вместе с тем, имеющиеся данные позволяют предположить, что гепарины с низкой молекулярной массой способны лучше ингибировать прокоагулянтные эффекты тканевого фактора, играющего важную роль в процессах блокирования микроциркуляции у больных с ОИМ. Кроме того, использование фибринолитических препаратов может вызывать дополнительное нарушение функции эндотелия [31], приводя к спазму венечных артерий в ответ на биохимические и механические раздражители. В сравнительном исследовании по применению стрептокиназы на фоне стандартного гепарина и НМГ надропарина [9] нами было отмечено, что при использовании НМГ максимальное увеличение концентрации МB-КФК (кардиоспецифический маркер некроза миокарда) наступало достоверно раньше, чем при использовании гепарина, при этом прием НМГ сопровождался выраженным антиангинальным эффектом (по частоте введения наркотических аналгетиков), антиаритмическим действием (по частоте регистрации пробежек желудочковых тахикардий), а также предупреждал развитие ранней постинфарктной стенокардии. Под влиянием лечения НМГ улучшалась функция эндотелия сосудов (судили по уровню общепринятых маркеров – фактора Виллебранда и клиренса креатинина), чего не наблюдалось при использовании гепарина. Полученные данные позволяют предположить, что НМГ может улучшать тканевую перфузию в ранние сроки ОИМ не только в зоне «риска», но и в других участках миокарда, уменьшая выраженность дисфункции эндотелия и предупреждая развитие постинфарктной стенокардии. Следует подчеркнуть, что у этих больных также достоверно реже регистрировали дилатацию полости ЛЖ и его дисфункцию.

Триметазидин. Антиишемический эффект триметазидина первоначально связывали с его антиоксидантными свойствами. В дальнейшем обнаружили его способность оптимизировать внутриклеточный метаболизм жирных кислот. Проведенное ранее исследование [16] при ОИМ не выявило влияния препарата на летальность в течение 30 сут, однако у больных с сахарным диабетом наблюдали его позитивный эффект. Недостатками данного исследования было кратковременное (в первые 48 ч ОИМ) использование лекарства, назначение зачастую в поздние сроки после начала заболевания (свыше 6 ч). Десять лет назад мы опубликовали работу, в которой проанализировали раннее (в среднем в первые 3 ч ОИМ) применение триметазидина (предуктала, «Servier», Франция) на протяжении первых 2 нед заболевания [10]. Обнаружено, что данный препарат вызывает уменьшение зоны некроза, предотвращает развитие ранней дилатации полости ЛЖ, уменьшает частоту развития желудочковых аритмий и постинфарктной стенокардии. Связаны ли полученные эффекты триметазидина с его непосредственным влиянием на ФНВК при ОИМ? По-видимому, это комплексный эффект препарата, обусловленный как воздействием на систему микроциркуляции, так и прямой защитой клеток в зоне риска. Примечательно, что впоследствии мы обнаружили способность триметазидина улучшать дисфункцию эндотелия у больных, перенесших ОИМ [4], причем у больных с сахарным диабетом этот эффект был выражен в наибольшей степени.

Кверцетин. Естественный биофлавоноид, широко распространенный в природе, уже достаточно давно (с конца 40-х годов XX века) применяется для улучшения микроциркуляции при различных состояниях. Он является необратимым ингибитором липоксигеназ, уменьшающим выработку провоспалительных цитокинов, сильным антиоксидантом, модулятором метаболизма оксида азота, блокатором протеасомального комплекса. Комплексное изучение этого препарата у больных с ОИМ [1, 36] позволило обнаружить его способность уменьшать окончательный размер некроза, предотвращать патологическое раннее ремоделирование миокарда, предупреждать развитие постинфарктной стенокардии. При этом отмечено улучшение электрофизиологических характеристик миокарда, уменьшение индукции во время инвазивного электрофизиологического исследования (ЭФИ) желудочковых тахиаритмий, что свидетельствует об уменьшении электрической нестабильности миокарда и риска развития внезапной смерти после выписки из стационара [11].

Учитывая полученные результаты и перспективность дальнейшей разработки данного направления, в 90-е годы коллективом ученых НАНУ, АМНУ с участием Борщаговского ХФЗ и отдела реанимации и интенсивной терапии Института кардиологии АМНУ была разработана новая внутривенная форма этого липофильного лекарственного средства, которая получила патентованное название корвитин. Данный препарат имеет четкую неотложную направленность и уже достаточно широко апробирован как в кардиологии, так и в сосудистой хирургии. На фоне его использования мы обнаружили не только уменьшение массы некротизированного миокарда и ранней постинфарктной дилатации полости ЛЖ, но и улучшение функции поврежденного миокарда ЛЖ [13]. Чрезвычайно важно, что подобный эффект регистрировали как у больных после проведения фибринолитической терапии [5], так и у перенесших интервенционное вмешательство [12, 26]. Нами доказано, что у больных с ОИМ применение внутривенной формы кверцетина снижает выраженность прооксидантного стресса, степень активации провоспалительных процессов, уменьшает гиперпродукцию оксида азота (способного угнетать контрактильную функцию кардиомиоцитов), повышает выработку фактора роста эндотелия, участвующего в оптимизации процессов репарации и ангиогенеза [3, 6, 34, 35].

Это позволяет объяснить обнаруженную нами активность препарата в улучшении результатов тромболитической терапии. Тщательная оценка динамики сегмента ST при проведении тромболизиса стрептокиназой [7, 28] выявила способность внутривенной формы кверцетина ускорять время нормализации подъема сегмента ST, что на сегодняшний день рассматривается в качестве достоверного маркера восстановления тканевого кровотока при проведении реваскуляризации миокарда [39]. Недавно проведенное нами сопоставление генетического полиморфизма эндотелиальной синтетазы оксида азота (eNOS) с результатами тромболитической терапии [27] позволило обнаружить, что положительный эффект внутривенной формы кверцетина с ранним снижением содержания МВ-КФК и быстрой нормализацией подъема сегмента ST наблюдали только при наличии «нормального» ТТ-генотипа промотора гена еNOS, то есть при отсутствии генетической предрасположенности к недостаточному синтезу eNOS и, соответственно, сниженной выработке эндотелием оксида азота. Таким образом, можно предположить, что нарушение метаболизма оксида азота играет роль в развитии и прогрессировании ФНВК, а также, что возможно корригировать данное состояние при раннем введении внутривенной формы кверцетина. Эта гипотеза нуждается в дальнейшем тестировании. Вместе с тем, возможность улучшения отдаленных результатов лечения и уменьшения летальности на фоне применения кверцетина (корвитина) уже доказана при анализе 5-летнего наблюдения у 400 больных с ОИМ (предварительное сообщение).

Экзогенный креатинфосфат. Экспериментальные и клинические исследования, проведенные в 80-х годах XX века, доказали способность высоких доз креатинфосфата улучшать течение ОИМ [14]. При этом указывали на более быструю динамику сегмента ST и лучшее купирование болевого синдрома. Проведенное нами изучение креатинфосфата (неотона, «Alfa Wassermann», Италия) [2, 8] показало, что препарат имеет мембранопротекторный эффект, уменьшает частоту регистрации постинфарктной стенокардии и вызывает ограничение окончательного размера некроза миокарда. Мы не обнаружили отчетливой способности креатинфосфата предотвращать процессы раннего постинфарктного ремоделирования, возможно, ввиду кратковременности терапии (всего 72 ч от начала ОИМ) или недостаточно высоких доз препарата (курсовая доза 34 г по сравнению с использовавшимися ранее 80 г). Вместе с тем, уже после отмены лекарства, на 10–14-е сутки ОИМ раннее назначение креатинфосфата предупреждало индуцирование при проведении инвазивного ЭФИ стойких полиморфных желудочковых тахиаритмий – маркеров риска развития фибрилляции желудочков [1].

Выводы
С развитием современной кардиологии, более широким внедрением и совершенствованием технологий фармакологических и нефармакологических вмешательств становится все труднее добиться отчетливого влияния в первый месяц после перенесенного острого инфаркта миокарда на такой «жесткий» показатель, как летальность. Особенности же течения заболевания после выписки из стационара связывают с индивидуальными особенностями прогрессирования атеросклероза и применяемой терапией. Вместе с тем, сегодня накоплено достаточно большое количество клинических доказательств того, что ранняя динамика ЭКГ, предупреждение развития в первые дни острого инфаркта миокарда, ранней дилатации полости левого желудочка, улучшение негомогенности процессов деполяризации/реполяризации могут улучшать результаты отдаленного наблюдения. Так, оптимизация ранней терапии в первые часы острого инфаркта миокарда может улучшить отдаленный прогноз даже на фоне использования самых современных вмешательств. В связи с этим улучшение не только эпикардиального кровотока, но и тканевой перфузии у больных с острым инфарктом миокарда, подвергнутых реваскуляризации миокарда, может существенно сказаться на течении заболевания после выписки из стационара. В данной ситуации не важно, каков главный механизм действия «дополнительных» или «адъювантных» лекарств, используемых в комплексной терапии острого инфаркта миокарда, – улучшение тканевой перфузии или сочетанное с прямым действием на кардиомиоциты, –  важнее как можно более рано начать оказывать помощь больным с острым коронарным синдромом, когда еще существует возможность защиты и микроциркуляции, и миокарда.

Литература

1. Бобров В.А., Пархоменко А.Н., Иркин О.И. и др. Применение мембранопротекторов при остром инфаркте миокарда: воздействие на электрическую нестабильность сердца и гемодинамику // Укр. кардиол. журн. – 1996. – № 3. – С. 24-28.
2. Мойбенко О.О., Павлюченко В.Б., Пархоменко О.М. Протекторний ефект екзогенного фосфокреатину (неотону) при ушкодженнях серця різного генезу // Ліки. – 2003. – № 3-4. – С. 133-141.
3. Мойбенко А.А., Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Эффективность водорастворимой формы кверцетина (корвитина) при лечении острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST // Журн. АМН України. – 2003. – T. 9, № 2. – С. 361-370.
4. Пархоменко А.Н., Гончарова И.И. Сосудодвигательная функция плечевой артерии у пациентов с ишемической болезнью сердца и постинфарктным кардиосклерозом: возможности коррекции дисфункции эндотелия при применении триметазидина // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 3. – С. 34-38.
5. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Клиническая эффективность внутривенной формы кверцетина у больных острым инфарктом миокарда при проведении тромболитической терапии: реализация концепции открытой коронарной артерии // Ліки України. – 2000. – № 10. – С. 48-51.
6. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Эффективность внутривенной формы блокатора 5-липоксигеназы кверцетина у больных с инфарктом миокарда и синдромом острой сердечной недостаточности: возможная связь с коррекцией метаболизма оксида азота // Укр. мед. часопис. – 2005. – № 2. – С. 45-51.
7. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Оптимизация тромболитической терапии стрептокиназой у больных с острым инфарктом міокарда //  Укр. мед. часопис. – 2005. – № 5. – С. 95-100.
8. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.В., Иркин О.И., Шкляр Л.В. Применение неотона в комплексной терапии острого инфаркта миокарда // Серцево-судинна хірургія. Щорічник наукових праць. Асоціація серцево-судинних хірургів України, 2000. – Вип. 8-Л. – С. 47-48.
9. Пархоменко А.Н., Скаржевский А.А., Иркин О.И., Шкляр Л.В. Дисфункция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда при применении стрептокиназы: возможности ее коррекции низкомолекулярным гепарином надропарином // Кровообіг та гемостаз. – 2003. – № 2. – С. 54-59.
10. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.В., Иркин О.И. и др. Применение антиоксиданта триметазидина (предуктала) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда // Терапевт. арх. – 1996. – № 9. – С. 47-52.
11. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Брыль Ж.В. и др. Кардиозащитное действие блокатора липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST: влияние на размер некроза, параметры гемодинамики и результаты программируемой стимуляции желудочков сердца // Укр. терапевт. журн. – 2004. – № 2. – С. 48-55.
12. Пархоменко О.М., Кожухов С.М., Иркин О.И. и др. Підвищення ефективності реваскуляризації міокарда шляхом блокади 5-ліпоксигенази у хворих з гострим коронарним синдромом з елевацією сегмента ST // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 6. – С. 6-10.
13. Пархоменко А.Н., Мойбенко А.А., Кожухов С.Н. и др. Первый опыт применения внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы у больных с острым инфарктом миокарда: клинико-гемодинамические параллели, влияние препарата на размеры некроза // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 1-2. – С. 5-9.
14. Перепеч М.Б., Сакс В.А. Фосфокреатин в лечении больных инфарктом миокарда: влияние на гемодинамику и кислородное обеспечение организма // Кардиология. – 1990. – № 10. – С. 52-55.
15. Brochet E., Czitrom D., Karina-Cohen D. et al. Early changes in myocardial perfusion patterns after myocardial infarction: relation with contractile reserve and functional recovery // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 32. – P. 2011-2017.
16. EMIPFR Group. Effect of 48-hour intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy. A double-blind, placebo-controlled randomized trial // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1537-1546.
17. Galiutano L., Lombardo A., Maseri A. et al. Temporal evolution and functional outcome of no reflow: sustained and spontaneously reversible patterns following successful coronary recanalisation // Heart. – 2003. – Vol. 89. – P. 731-737.
18. Haude M., Baumgart D., Verna E. et al. Intracoronary Doppler- and quantitative coronary angiography-derived predictors of major adverse cardiac events after stent implantation // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1212-1217.
19. Henriques J., Zijlstra F., Ottervanger J. et al. Incidence and clinical significance of distal embolization during primary angioplasty for acute myocardial infarction // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 1112-1117.
20. Herrmann J., Lerman A., Baumgart D. et al. Preprocedural statin medication reduces the extent of periprocedural non-Q-wave myocardial infarction // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 180-2183.
21. Hombach V., Grebe O.C., Merkle N. et al. Sequelae of acute myocardial infarction regarding cardiac structure and function and their prognostic significance as assessed by magnetic resonance imaging // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 549-557.
22. Karila-Cohen D., Czitrom D., Brochet E. et al. Decreased no-reflow in patients with anterior myocardial infarction and pre-infarction angina // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 1724-1730.
23. Kaul S., Ito H. Microvasculature in acute myocardial ischemia // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 146-149.
24. Kilgore K., Luccechi B. Neutrophiles and altered myocardial function // Amer. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 139. – P. 112-116.
25. Kloner R., Ganote C., Jennings R. The «no-reflow» phenomenon after temporary occlusion in dogs // J. Clin. Invest. – 1974. – Vol. 54. – P. 1496-1508.
26. Kozhukhov S., Parkhomenko A. Myocardial protection by intravenous 5-lipoxygenase inhibitor quercetin administration before primary angioplasty in patients with acute myocardial infarction // JACC. – 2007. – Vol. 49, № 9 (Suppl. A). – P. 226.
27. Kozhukhov S., Parkhomenko A., Lutay Y. The promoter T-786C gene polymorphism of endothelial nitric oxide synthase: relationship of efficacy of thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27 (Suppl.). – P. 635.
28. Kozhukhov S., Parkhomenko A., Gurjeva O., Loktyev D.. Improvement of ST-segment resolution after thrombolysis in patients with acute myocardial infarction treated with intravenous quercetin // J. Acute Cardiac. Care. – 2006. – Vol. 8 (Suppl. 2). – P. 138.
29. Lalu M., Pasini E., Schulze C. et al. Ischaemia-reperfusion injury activates matrix metalloproteinases in human heart // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 27-35.
30. Lincoff A., Topol E. Illusion of reperfusion. Does anyone achieve optimal reperfusion during acute myocardial infarction? // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 1361-1374.
31. Lip G.Y., Lidakis C., Nuttul S.L. et al. A pilot study of streptokinase-induced endothelial injury and platelet activation following acute myocardial infarction // J. Intern. Med. – 2000. – Vol. 248. – P. 316-318.
32. Mickelson J., Simpson P., Lucchesi B. Myocardial dysfunction and coronary vasoconstriction induced by platelet-activating factor in the post-infarcted rabbit isolated heart // J. Moll. Cell. Cardiology. – 1988. – Vol. 20. – P. 547-561.
33. Miller N., Johnston J., Collins C. et al. Serum total antioxidant activity after myocardial infarction // Ann. Clin. Biochem. – 1997. – Vol. 34, Pt1. – P. 85-90.
34. Parkhomenko A., Kozhukhov S. Expression of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction // Eur. Heart J. – 2007. – in press.
35. Parkhomenko A., Kozhukhov S., Gurjeva O. Clinical efficacy of intravenous lipoxygenase inhibitor quercetin in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: results of a prospective randomized open-label trial // Seminars in Cardiology. – 2005. – Vol. 11. – P. 154-158.
36. Parkhomenko А., Irkin О., Popov Е., Bryl Z. 5-Lipoxygenase citoprotection effect in acute myocardial infarction // Intern. Congress on Interventional Cardiology. – Vienna, Austria. – 1996. – № 135.
37. Porter T., Li S., Oster R. et al. The clinical implications of no reflow demonstrated with intravenous perfluorocarbon containing microbubbles following restoration of thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 3 flow in patients with acute myocardial infarction // Circulation. – 1998. – Vol. 82. – P. 1173-1177.
38. Rim S., Leong-Poi H., Lindner J. et al. The decrease in coronary blood flow reserve during hyperlipidemia is secondary to an increase in blood viscosity // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2704-2709.
39. Ribichini F., Ferrero V., Wijns W. Reperfusion treatment of ST-elevation acute myocardial infarction // Prog. Cardiovasc. Dis. -2004. – Vol. 47, № 2. – Р. 131-157.
40. Rochitte C.E., Lima J.A.C., Bluemke D.A. et al. Magnitude and time course of microvascular obstruction and tissue injury after acute myocardial infarction // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 1006-1014.
41. Sakuma T., Hayashi Y., Sumii K. et al. Prediction of short- and intermediate-term prognosis of patients with acute myocardial infarction using myocardial contrast echocardiography one day after recanalization // JACC. – 1998. – Vol. 32. – Р. 890-897.
42. Schofer J., Montz R., Mathey D. et al. Scintigraphic evidence of the «no-reflow» phenomenon in human being after coronary thrombolysis // JACC. – 1985. – Vol. 5. – P. 593-598.
43. Sutherland G. What is «reperfusion injury»? // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 99-101.
44. Szabo C. The pathophysiological role of peroxynitrite in shock inflammation and ischemia-reperfusion injury // Shock. – 1996 – Vol. 6. – P. 79-88.
45. Tanaka A., Kawarabayashi T., Nishibori Y. et al. No-reflow phenomenon and lesion morphology in patients with acute myocardial infarction // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 2148-2152.
46. Theilmeier G., Verhamme P., Dymarkowski M. et al. Hypercholesterolemia in minipigs impairs left ventricular response to stress: association with decreased coronary flow reserve and reduced capillary density // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 1140-1146.
47. Topol E. Toward a new frontier in myocardial reperfusion therapy. Emerging platelet preeminence // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 211-218.
48. Turnschner O., D'Hooge J., Dommke C. et al. The sequential changes in myocardial thickness and thickening which occur during acute transmural infarction, infarct reperfusion and the resultant expression of reperfusion injury // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 794-803.
49. Wu K., Zerhouni E., Judd R. et al. Prognostic significance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 765-772.

А.N. Parkhomenko

The possibility to protect myocardial cells under their prolonged ischemia and following reperfusion has a direct practical consequence because may prevent acute myocardial infarction (AMI) or decrease its dimension, preventing some complications and death of the patients. In some cases reperfusion is not able to restore the function of the ischemic myocardium, but may cause paradoxical dysfunction of cardiomyocytes – «reperfusion injury». Long-term episode of interruption of blood circulation in large epicardial arteries is followed by significant structural and functional injury of microcirculation with insufficient supply of cardiomyocytes. «No-reflow» phenomenon (NRP) reflects the most significant stage of microcirculation changes. NRP is not a short-term event at the restoration of coronary perfusion. It presents a pathologic process progressing during first hours and days of the disease. Therefore, improvement of the epicardial circulation and tissue perfusion in AMI patients under myocardial revascularisation may significantly improve clinical course of the disease. The possibilities of the «additional», or «adjuvant» medications usage in the complex treatment of AMI aiming at improvement of tissue perfusion or direct cardiomyocyte protection are discussed in the article.