КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый коронарный синдром, лечение, статины

О значении острого коронарного синдрома (ОКС), к которому относят и инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию (НС), в формировании структуры заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний неоднократно свидетельствовали авторитетные клинические исследования. Так, по данным Европейского регистра “Euro Heart Survey I”, который охватывает 103 клиники в 25 странах Европы, с 2000 по 2001 г. смертность и развитие нефатального инфаркта миокарда (ИМ) после перенесенного ОКС составляли 13 % в год. Euro Heart Survey on Acute Coronary Syndromes II (ACS-II) включал 6385 пациентов 2004 года из 190 клиник 32 стран [8]. Распределение по типам ОКС было сравнимо в обоих исследованиях – соответственно 42 и 47 % составили больные с ИМ, остальные выписаны с диагнозом ОКС без элевации ST. Средний возраст пациентов составлял 65 лет, две трети – мужчины. Смертность при ОКС без элевации сегмента ST в течение 30 дней практически не отличалась в двух исследованиях и составляла соответственно 3,5 и 3,4 % и уменьшилась при ИМ с 8,4 до 6,4 % [8] (рис. 1). 
  Рис. 1. Смертность больных с НС/ОКС без элевации сегмента ST при длительном наблюдении.

Тактика лечения ОКС за последние годы претерпела некоторые существенные изменения. Так, при анализе регистров отмечен рост числа инвазивных процедур, в частности, при ОКС без элевации сегмента ST. Большее число пациентов подвергалось коронароангиографии – соответственно 52 и 63 %, увеличилась также частота проведения перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ) – с 25 до 37 %, включая стентирование – 18 % в ACS-I и 34 % в ACS-II. Частота назначения оптимальной медикаментозной терапии (b-адреноблокаторы, антиагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), статины) также увеличилась с 2001 по 2004 г. Особенно значительно увеличилась доля статинов (с 53 % в ACS-I до 80 % в ACS-II) и клопидогреля (с 29 до 61 %).

Регистр ОКС по данным CRUSADE в США [6] демонстрирует аналогичные цифры. Ангиография проводится в 62 % случаев, ПКВ – в 37 %, аортокоронарное шунтирование – в 12 %. Назначение медикаментозной терапии при выписке из клиники также аналогично – аспирин в 90 % случаев, b-адреноблокаторы – 83 %, ингибиторы АПФ – 61 %, статины – 79 %, клопидогрель – 56 %. Средняя смертность в течение 7 дней составляет 4,7 %.

Принципиально новым в понимании механизмов развития ОКС стало развитие теории системного и местного (в районе атеросклеротической бляшки) воспаления. Более чем в 60 % случаев ОКС развиваются на фоне гемодинамически незначимого стеноза, не превышающего 50 % и не вызывающего ишемических явлений. По данным метаанализа 4 крупных исследований, только в 14 % случаев острый ИМ возникал на фоне стеноза более 70 %, а ангиографически установлено менее интенсивное поражение венечных артерий у лиц с предшествовавшими ОКС или ИМ, чем у пациентов со стабильной стенокардией [1].

Данные клинических наблюдений свидетельствуют о том, что причиной развития ОКС является не выраженность стеноза, а нестабильность атеросклеротической бляшки, поэтому реваскуляризационные вмешательства уменьшают тяжесть симптомов стенокардии, повышают качество жизни больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), но мало отражаются на риске развития ИМ. С другой стороны, липидокорригирующая терапия, практически не влияя на тяжесть стеноза, оказывает выраженное предупреждающее действие в отношении конечных точек.

В последние годы накапливается все больше фактов, свидетельствующих о ведущей роли воспаления не только в инициации и прогрессировании атеросклероза, но и в развитии его острых клинических проявлений, так как нестабильность бляшки определяется, прежде всего, текущим в ней воспалительным процессом. Во многих случаях развитие ОКС провоцируется инфицированием, и известно, что частота развития ИМ и кардиальная летальность значительно возрастают во время и после бактериальных инфекций и эпидемий гриппа.

Статины уже более 20 лет находят широкое применение в кардиологической практике как эффективное липидоснижающее средство, существенно замедляющее прогрессирование атеросклероза. Однако накопленные за это время данные клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что терапевтическая эффективность статинов у больных с ИБС значительно опережает липидоснижающее действие и может отмечаться даже в его отсутствие. Отчетливый клинический эффект отмечается также у больных с нормальным и даже сниженным уровнем холестерина в крови и наиболее выражен у лиц с признаками системного воспаления и увеличенным содержанием C-реактивного протеина [15]. Это послужило толчком к более углубленному изучению механизмов действия статинов. Было показано, что их эффект в значительной степени связан со способностью угнетать системное воспаление. В частности, установлено, что экспрессия моноцитами адгезивных молекул CD18, которая в 2 раза выше у пациентов с ИБС, уменьшается на 33 % после 8 нед применения симвастатина [11].

Установлено, что в основе как холестериноснижающего, так и противовоспалительного действия статинов лежит общий механизм – способность блокировать фермент ГМГ-КоА-редуктазу и предупреждать образование мевалоновой кислоты из b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА [12]. Оказалось, что мевалоновая кислота является не только промежуточным продуктом эндогенного синтеза холестерина, но и способствует активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, ответственного за развитие воспалительного ответа. Способность статинов блокировать образование продуктов биотрансформации мевалоновой кислоты как основа их противовоспалительного действия доказана в ряде экспериментальных исследований.

Поскольку статины обладают противовоспалительным действием, можно предположить, что они могут оказывать выраженный защитный эффект и при ОКС, одним из важнейших патогенетических компонентов которого является воспаление, как системное, так и текущее локально в атеросклеротической бляшке.

Данные, полученные в небольших подгруппах пациентов в четырех исследованиях (PURSUIT, PRISM, PRISM-PLUS и TACTICS), позволяли предположить, что статины способны обеспечить немедленное преимущество у пациентов с ОКС, но эти данные были получены без использования рандомизации. В исследовании MIRACL [9] оценивали эффективность аторвастатина (в дозе 80 мг в сутки, назначенного в среднем через 63 ч после поступления в стационар, курс лечения длился 16 нед) вместе с диетой по сравнению с плацебо у 3086 рандомизированных пациентов. Первичной конечной точки (суммарное количество случаев наступления смерти, развития нефатального ИМ и повторной госпитализации вследствие усиления стенокардии на протяжении 16 нед) достигли соответственно 14,8 и 17,4 % пациентов (Р=0,0459), однако частота возникновения смерти и ИМ не различалась в обеих группах – 10,1 и 10,9 %. Разница в частоте достижения комбинированной конечной точки была достигнута преимущественно за счет разной частоты повторных госпитализаций (соответственно 6,2 и 8,4 %). В шведском регистре RIKS-HIA [13] уровень смертности на протяжении 1 года был ниже у пациентов c ИМ без элевации сегмента ST, получавших терапию статинами, чем без применения этих препаратов. В других исследованиях оценивали немедленный эффект статинов при ОКС (исследование “A to Z”), а также эффективность высоких доз по сравнению с промежуточными (TNT, SEARCH, IDEAL). В субанализе Euro Heart Survey on acute coronary syndromes I отмечено, что у больных с ОКС с элевацией сегмента ST, принимавших статины в первые 24 ч заболевания, исход заболевания был лучше, чем у тех, кто не принимал статины [7].

Данные некоторых ангиографических исследований по изучению эффектов липидоснижающей терапии позволили допустить, что улучшение клинического течения ИБС не обязательно сопровождается регрессией атеросклеротического поражения, а может быть связано с деактивацией воспаления в районе атеросклеротической бляшки, обратным развитием дисфункции эндотелия, уменьшением активности протромботических факторов.

Согласно данным регистра GRACE [14], исход ОКС у больных, принимавших и не принимавших предварительно статины, приведен в таблице.

Таблица Исход ишемической болезни сердца в зависимости от применения терапии статинами

 
При предварительном приеме статинов частота возникновения различных осложнений острого периода ИМ, включая смерть, уменьшилась в 2 раза.

В 2005 г. закончилось крупное исследование PROVE-IT (TIMI 22) [5] – двойное слепое рандомизированное исследование c участием 4160 пациентов с острым коронарным синдромом длительностью менее 10 дней и уровнем общего холестерина 240 мг/дл и менее. На фоне приема ацетилсалициловой кислоты и стандартной терапии больные в двух основных группах принимали правастатин в дозе 40 мг или аторвастатин в дозе 80 мг на протяжении 2 лет. Каждая группа делилась еще на 2 подгруппы, в одной из которых больные принимали антибиотик гатифлоксацин в дозе 400 мг в течение 10 дней. Первичные конечные точки: смерть, ИМ, инсульт, НС, требующая госпитализации или реваскуляризации (более 30 дней после рандомизации). Интенсивная терапия аторвастатином была на 16 % (Р<0,005) эффективнее, чем правастатином. В то же время использование антибиотика практически ничего не добавило к положительным эффектам лечения.

Метаанализ 8 крупных рандомизированных исследований, посвященных применению статинов в острый период ИБС, показал достоверное снижение смертности, частоты развития реинфарктов и реваскуляризации [2]. Анализ включал 15 995 пациентов c ОКС, которые были рандомизированы по признаку назначения интенсивной терапии статинами (n=8037) по сравнению с обычной консервативной терапией стандартными дозами статинов или плацебо (n=7958). Статины назначали в промежутке между 6 ч и 10 сут после госпитализации; средняя продолжительность терапии составляла 15 мес.

В группе интенсивной терапии общая смертность снизилась на 25 % больше, кардиоваскулярная смертность – на 22 % больше, чем при использовании консервативной терапии. Не было достоверных различий в снижении частоты развития повторных ИМ, отмечена тенденция к снижению частоты развития инсультов в группе интенсивной терапии. По мнению авторов, снижение холестерина при ОКС должно достигать 70–50 мг/дл.

В 2004 г. на сессии Американской ассоциации сердца Fadi A. Saab из Сердечно-сосудистого центра Мичиганского университета доложил о результатах наблюдения за 2523 больными ОКС (ИМ и НС) в 1999–2002 гг. в университетской клинике Мичигана. Из группы были исключены 884 пациента, поскольку им не назначали статины или они принимали статины перед заболеванием. Оставшиеся пациенты были рандомизированы на две группы: в 1-й группе пациенты (n=1284) получали статины, начиная с первых 24 ч ОКС, во 2-й (n=355) – пациенты получали статины позже. Конечными точками были смерть, ИМ, инсульт, повторный ИМ, сердечная недостаточность (СН) и комбинированная точка – смерть, инсульт, реинфаркт.

Частота развития комбинированной конечной точки в госпитальный период оказалась существенно ниже в группе больных, принимавших статины начиная с первых 24 ч, – соответственно 10,4 и 15,7 % (Р<0,03), у них также достоверно реже развивались признаки СН (рис. 2).
 

Рис. 2. Частота развития внутригоспитальных осложнений ОКС в зависимости от времени назначения статинов.

T. Lenderink и соавторы [7] изучили смертность 10 484 больных с ОКС в течение 7 дней, у 1426 из них статины назначали в первые 24 ч заболевания, у остальных – по истечении этого срока. Смертность в группе раннего применения статинов оказалась достоверно ниже – 0,4 %, по сравнению с “поздней” группой – 2,6 %.

E. Hulten и соавторы [4] провели интересное исследование, основанное на изучении существующих баз данных – PubMed, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, SciSearch, PASCAL, International Pharmaceutical Abstracts databases и Cochrane Controlled Trials Register, в которых с января 1974 г. по ноябрь 2005 г. были отобраны 13 рандомизированных исследований с участием 17 963 больных с ОКС. В этих исследованиях у больных группы лечения статины назначали до 14 сут после начала заболевания. Оказалось, что кривые выживаемости у больных группы лечения и у больных, не получавших статины в острый период ИБС, начали расходиться после 4 мес, различия достигли достоверности через 12 мес. Через 2 года разница составляла 19 % (отношение риска 0,81; 95 % доверительный интервал 0,77–0,87; P<0,001).

Кроме того, обнаружены положительные эффекты применения статинов при СН разной степени выраженности. Так, K. Dickstein, J.K. Kjekshus [3] в рамках клинического исследования OPTIMAAL проследили динамику проявлений СН на протяжении 2 лет у больных, которые принимали (55 % всех больных) и не принимали статины. Оказалось, что смертность в течение 1 года и 2 лет была достоверно ниже у больных, принимавших статины, при этом более выраженный положительный эффект наблюдали у тяжелых больных – с СН III и IV классов по NYHA. Такие же результаты получены при субанализе исследования PROVE-IT [10].

S. Gottlieb и соавторы анализировали роль раннего назначения статинов в исходе ОКС у больных с признаками СН и без нее в период госпитализации. Использовали Израильский регистр ОКС, в который включают больных из 26 клиник страны (ACSIS, 2000). Из 2131 пациента регистра за 1 год у 618 больных отмечали признаки СН при поступлении или в течение госпитального периода (группа СН+) и у 1513 пациентов этих признаков не было (группа СН-). Статины принимали 251 (41 %) больной группы СН+ и 853 (56 %) – группы СН-. Уровень холестерина был сравним в обеих группах. Смертность в течение 30 сут у больных группы СН+, принимавших статины, была достоверно ниже, чем у больных, не принимавших статины, – соответственно 4,6 и 8,9 % (Р<0,05); при отсутствии признаков СН статины также способствовали уменьшению смертности, однако разница была меньше.

Таким образом, существующая доказательная база свидетельствует о том, что статины могут играть вполне самостоятельную роль в лечении ОКС и его последствий, при этом эффективность проводимой терапии не отличается от уже испытанных патогенетических методов лечения ОКС.

Наши исследования (отделение инфаркта миокарда и восстановительного лечения и отдел патофизиологии Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско), в которых изучались и сопоставлялись клинические, липидоснижающие, антиатерогенные и противовоспалительные эффекты симвастатина на характер обмена липидов, липопротеинов и углеводов, активность воспалительного и свободнорадикального процессов у больных в острый период ИМ, подтвердили приведенные выше данные.

Клинический фрагмент работы выполнен с участием 62 больных, которых включали в исследование через 10–12 дней после перенесенного острого ИМ. У 32 пациентов, которые составили опытную группу, с первых суток после поступления в отделение в дополнение к базисной терапии назначали симвастатин (вазилип, “KRKA”, Словения) в дозе 40 мг в сутки в течение периода наблюдения длительностью 6 мес. В контрольную группу были включены 30 больных, сопоставимых с пациентами опытной группы по возрасту, локализации и тяжести ИМ, клиническому состоянию. Этим больным назначали общепринятое лечение (b-адреноблокаторы, аспирин, нитропрепараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Пациенты этой группы не принимали статины по немедицинским причинам. В исследование не включали пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, прежде всего с сахарным диабетом.

Клинические инструментальные исследования включали нагрузочное тестирование с применением велоэргометрии и определением уровня пороговой мощности, объема выполненной работы и длительности нагрузки. С помощью эхокардиографии определяли функциональные объемы сердца в покое и при нагрузке объемом, которую воспроизводили путем поднятия нижних конечностей. В перечень лабораторных исследований входило определение содержания в крови липидов и липопротеинов, их спектра, атерогенности плазмы. Определяли также состояние углеводного обмена по уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в крови натощак, показатели активности оксидантного стресса, системного воспаления. Клинические и лабораторные исследования проводили при поступлении больных, перед выпиской, через 2, 4 и 6 мес.

Полученные данные свидетельствовали о закономерном гиполипидемическом действии симвастатина у больных с острым ИМ. В контрольной группе уровень общего холестерина в течение всего периода наблюдения был стабильно повышен на 15–20 % по сравнению с исходным, в опытной он был снижен на 25 % в конце 2-го месяца и возвращался к исходной величине в конце 6-го месяца. Содержание триглицеридов в крови больных контрольной группы имело отчетливую тенденцию к увеличению через 2 мес, у пациентов опытной группы оно не изменялось в первые 2 мес и уменьшалось на 24 % через 6 мес.

Отчетливо более выраженным было антиатерогенное действие симвастатина на липопротеины плазмы: содержание в ней модифицированных липопротеинов низкой плотности, показателем которого было накопление холестерина в мышиных макрофагах после тестирования, у больных контрольной группы увеличилось на 13 % через 2 мес и на 40 % – через 6 мес; у больных опытной группы оно уменьшалось соответственно на 30 и 42 %. Содержание триглицеридов в мышиных макрофагах после инкубации с плазмой у больных контрольной группы было стабильно увеличено на 34 % через 2 мес после острого ИМ, в опытной группе оно было уменьшено на 35 % через 2 мес и на 52 % – через 6 мес, что свидетельствовало о пропорциональном уменьшении содержания в крови модифицированных липопротеинов очень низкой плотности.

В течение всего периода исследования антиатерогенный эффект симвастатина сочетался с достоверным уменьшением выраженности свободнорадикальных и воспалительных явлений. Так, содержание C-реактивного протеина в крови у больных опытной группы уменьшилось через 6 мес на 50 % больше, чем у лиц контрольной группы. Параллельно снижалась активность оксидантного стресса, через 2 мес содержание малонового диальдегида в плазме у больных контрольной группы уменьшалось на 10 % на грани с достоверностью, у больных опытной группы достоверно уменьшилось на 18 %. Через 6 мес лечения выраженность оксидантного стресса у больных контрольной группы увеличилась, содержание малонового диальдегида в плазме возросло на 17 %, а в опытной группе оно уменьшилось на 27 %. В результате этих изменений активность каталазы снизилась у больных контрольной группы на 4 и 30 % соответственно через 2 и 6 мес, а у больных опытной группы повысилась соответственно на 10 и 22 %.

Отмечено также протекторное действие симвастатина в отношении нарушений углеводного обмена. Хотя изменение содержания глюкозы в крови натощак имело только характер тенденции, уровень в плазме достоверно повышался у больных контрольной группы на 10 и 19 % соответственно через 2 и 6 мес после острого ИМ, а у больных опытной группы снижался на 5 и 40 %.

Данные инструментальных исследований свидетельствовали о том, что раннее применение симвастатина при остром ИМ способствовало более полному восстановлению функционального состояния сердца и венечных сосудов. По данным велоэргометрии, уже через 3 мес лечения симвастатином пороговая мощность увеличилась на 32 %, через 6 мес – на 40 %, объем выполненной работы возрос соответственно на 32 и 60 %, время выполнения нагрузки – на 23 и 40 % по сравнению с аналогичными показателями у больных контрольной группы. Хотя в покое не отмечено достоверного влияния симвастатина на показатели кардиодинамики, при нагрузке объемом у пациентов основной группы увеличение конечно-систолического объема было достоверно меньше (на 50 %) через 2 и 6 мес лечения, что свидетельствовало об увеличении сократительного резерва миокарда.

Эти данные свидетельствуют, что в результате вторичной профилактики с помощью статинов, кроме доказанного положительного влияния на выживаемость больных с ИБС, существует вероятность улучшения течения острого периода ИБС.

Литература

1. Mandelzweig L., Battler A., Boyko V. et al., on behalf of the Euro Heart Survey Investigators. The second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004 // Eur. Heart J. – 2006. Aug 14.
2. Kulkarni S. et al. l ACC 2003 CRUSADE Presentation.
3. Andreotti F., Sciahbasi A., De Gaetano A. et al. Comparison of insulin response to intravenous glucose in healed myocardial infarction, in “cooled-off” unstable and stable angina pectoris, and in healthy subjects // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 84, № 8. – P. 870-875.
4. Wilson S.H., Simari R.D., Best P.G.M. et al. Simvastatin preserves coronary endothelial function in hypercholesterolemia in the absence of lipid lowering // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21, № 1. – P. 122-128.
5. Serrano C.V., Yoshida V.M., Venturinelli M.L. et al. Effect of simvastatin on monocyte adhesion molecule expression in patients with hypercholesterolemia // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 157, № 2. – P. 505-512.
6. Skilbeck C., Westwood S.M., Walker P.G. et al. Population of the vessels wall by leukocytes binding to P-selectin in a model of disturbed arterial flow // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 1294-1300.
7. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1711-1718.
8. Stenestrand U., Wallentin L. Early revascularization and 1-year survival in 14-days survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohort study // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 1805-1811.
9. Lenderink T., Boersma E., Gitt A.K. et al. Patients using statin treatment within 24 h after admission for ST-elevation acute coronary syndromes had lower mortality than non-users: a report from the first Euro Heart Survey on acute coronary syndromes // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1799-1804.
10. Van de Werf F., Avezum A., Gulba D. et al. Interventional procedures and in-hospital outcomes in patients with acute coronarysyndromes: observations from the Global Registry of Acute Сoronary Events (GRACE) // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22 (Suppl.). – P. 617.
11. Improved outcome after acute coronary syndromes with an intensive versus standard lipid-lowering regimen: results from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) trial // Amer. J. Med. – December 2005.
12. American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session, Presented by Anthony A. Bavry, MD, MPH, fellow in the Department of Medicine at the Cleveland Clinic Foundation in Ohio.
13. Patients using statin treatment within 24 h after admission for ST-elevation acute coronary syndromes had lower mortality than non-users: a report from the first Euro Heart Survey on acute coronary syndromes // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27, № 15. – Р. 1799-1804.
14. Hulten E. et al. // Arch. Intern. Med. – 2006. – Vol. 166. – P. 1814-1821.
15. Dickstein K., Kjekshus J.K. Comparison of baseline data, initial course, and management: Losartan versus captopril following acute myocardial infarction (The OPTIMAAL trial) // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87. – P. 766-771.
16. Scirica B.M., Morrow D.A., Cannon C.P. et al. TIMI Study Group Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol. 47, № 11. – Р. 2326-2331.

V.А. Shumakov

The data of clinical studies show that acute coronary syndrome (ACS) is related not to the severity of the stenosis, but to the instability of atherosclerotic plaque. Revascularisation interventions decrease symptoms of angina, improve quality of life of patients with IHD, but don't decrease risk of myocardial infarction significantly. At the same time, lipid-correcting treatment, which practically doesn't influence severity of stenosis, significantly prevents endpoints. Anti-inflammatory action of statins makes possible to suppose that they may play a significant protective effect in ACS related to systemic and local inflammation. The original data of the study of clinical, hypolipidemic, antiatherogenic and anti-inflammatory effects of simvastatin in patients with myocardial infarction in acute period of the disease, as well as restoration of the functional status of heart and large vessels.