Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, частота сокращений сердца, выживаемость, бета-адреноблокаторы, ивабрадин

Патофизиологический аспект активации хронотропной функции сердца при ХСН

Учащение синусового ритма, наряду с активацией инотропной функции миокарда и гипертрофией последнего, является одним из кардиальных механизмов компенсации кровообращения в условиях несостоятельности насосной функции сердца. Инициируемая снижением барорефлекторной чувствительности и опосредуемая повышенной активностью симпатической системы, синусовая тахикардия на доклиническом этапе сердечной недостаточности (СН), наряду с возрастанием уровня натрийуретических пептидов и адренергической вазоконстрикцией, выступает одним из факторов, позволяющих в течение определенного времени поддерживать минутный объем сердца на уровне, достаточном для обеспечения тканевого метаболизма в состоянии покоя и при выполнении умеренных физических нагрузок. С усугублением миокардиальной недостаточности и системных нейрогуморальных нарушений, соответствующих переходу СН в клинически явную фазу, тахикардия утрачивает свое компенсаторное значение и выступает одним из ключевых факторов прогрессирования синдрома хронической сердечной недостаточности (ХСН) и, соответственно, ухудшения клинического прогноза таких пациентов.

Отражая перманентную и возрастающую по мере усугубления клинической тяжести ХСН активацию симпатоадреналовой системы, тахисистолия играет при данном синдроме самостоятельную патогенетическую роль, состоящую в следующем.

1. При насосной недостаточности левого желудочка (ЛЖ) наблюдается, с одной стороны, снижение коронарного перфузионного давления, с другой – уменьшение перфузии субэндокардиальных слоев миокарда вследствие экстрамуральной компрессии интрамуральных сосудов, обусловленной повышением конечно-диастолического давления в ЛЖ. Поскольку перфузия сердечной мышцы осуществляется, главным образом, в период диастолы, существенное укорочение последней в данной ситуации выступает решающим фактором дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и ограниченными возможностями его доставки к кардиомиоцитам, прежде всего, субэндокардиальной зоны [9, 27].
2. В условиях хронического энергодефицита декомпенсированного миокарда наличие тахикардии не дает шансов на ресинтез в течение диастолического периода количества АТФ, адекватного потребностям кардиомиоцитов [20].
3. В отличие от здорового миокарда с его нормальным энергетическим метаболизмом и, соответственно, нормальной хроно-инотропной зависимостью (увеличение силы сокращений по мере их учащения) при хронической систолической СН возрастание частоты сокращений сердца (ЧСС) свыше 90–100 в 1 мин, сопровождается парадоксальным, пропорциональным выраженности тахикардии, снижением ударного объема ЛЖ [25].
4. В условиях искусственно навязанной (с помощью электростимуляции предсердий) тахикардии у экспериментальных животных уже в течение нескольких недель развивается систолическая дисфункция желудочков, сопровождающаяся типичными для ХСН нейрогуморальными сдвигами [27]. Наконец, риск разрыва коронарной атеросклеротической бляшки прямо коррелирует с ЧСС [26], что является актуальным для больных с ХСН на почве ишемической болезни сердца (ИБС), составляющих примерно 2/3 всех пациентов с данным синдромом [24].

Прямая зависимость между ЧСС в состоянии покоя и количеством развивающихся в дальнейшем сердечно-сосудистых катастроф была продемонстрирована в большом проспективном исследовании, охватившем около 25 000 пациентов с документированной или вероятной ИБС, наблюдавшихся в среднем около 15 лет. Наибольшим риском смерти и частотой госпитализации по любым сердечно-сосудистым причинам характеризовались пациенты с ЧСС более 77 в 1 мин; высокая ЧСС оказалась также независимым предиктором первой (от начала наблюдения) госпитализации по поводу СН [17]. В достаточно крупном (n=1807) исследовании пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), в том числе и с постинфарктной ХСН, смертность в течение 1 года резко возрастала у лиц с ЧСС покоя 90 и выше [28].

Проведенное нами совместно с Н.А. Ткач и Н.В. Богачевой проспективное наблюдение, включавшее 267 пациентов с клинически манифестированной (II–IV функционального класса (ФК) по NYHA) ХСН и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ 40 % и меньше, позволило установить высокодостоверное различие выживаемости в течение 3 лет в зависимости от среднесуточной ЧСС (по данным исходного холтеровского мониторирования ЭКГ). Так, среди пациентов со значениями ЧСС менее 75 в 1 мин к концу 36 мес наблюдения выжило более 75 %, в то время как в группе со значениями ЧСС более 75 в 1 мин – менее половины (рисунок).

Рисунок. Выживаемость больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка в течение 36 мес в зависимости от исходной среднесуточной ЧСС. *Me – медиана.

Нормализация ЧСС как терапевтическая задача при ХСН

Бета-адреноблокаторы. Наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы (ББ) заняли место еще одного “краеугольного камня” в современной терапии ХСН. Их способность существенно продлевать жизнь и уменьшать госпитализируемость пациентов с ХСН как ишемической, так и неишемической природы [35], связывают с целым спектром механизмов [11, 43], главным из которых является их способность снижать ЧСС. В исследовании MERIT-HF длительный прием метопролола CR/XL в дозах менее 100 мг/сут (в среднем 76 мг) и более 100 мг/сут (в среднем 192 мг) оказывал практически одинаковое влияние на смертность пациентов (снижение, соответственно, на 44 и 45 %), чему соответствовала и одинаковая степень уменьшения исходной ЧСС в обеих группах [57]. Представленные данные могут свидетельствовать о ведущей роли фактора снижения ЧСС в обеспечении “жизнепродлевающего” действия метопролола CR/XL у пациентов с ХСН. Другим доказательством подобного рода являются данные субанализа исследования CIBIS II, в котором степень замедления ЧСС в первые 2 месяца наблюдения была выделена в качестве независимого предиктора редуцирующего влияния бисопролола на смертность и количество госпитализаций в связи с усугублением ХСН [33]. Отмеченное в Американском исследовании применения карведилола при при ХСН (USCP, 1996) выраженное (на 65 %) снижение смертности пациентов по сравнению с группой плацебо было достигнуто за счет пациентов, имевших более высокие (выше среднего показателя по всей группе) исходные значения ЧСС [39]. Наконец, в недавно выполненном метаанализе 14 многоцентровых плацебо-контролируемых исследований применения ББ у больных с ХСН и ФВ ЛЖ меньше 35–40 %, выполненных в период с 1986 по 2004 гг. и охвативших в общей сложности 22 618 пациентов, продемонстрирована статистически достоверная линейная корреляционная зависимость (r=0,59) между степенью замедления ЧСС и относительным снижением риска смертельного исхода. Более того, при исходных частотах ритма свыше 70 в 1 мин замедлению ЧСС на каждые 5 % соответствовало снижение смертности на 10 % [32].

Вместе с тем на практике существует ряд проблем, сопряженных с назначением и титрованием дозы ББ у пациентов с ХСН. Во-первых, как известно, препараты данной группы изначально противопоказаны 10–15 % пациентов. Наиболее же типичной клинической ситуацией является недостижение рекомендованной (или, по крайней мере, обеспечивающей нормализацию ЧСС) дозы ББ [50]. Характерными препятствиями для “закрепления” пациента на очередной, более высокой, дозе препарата являются появление гипотензии, слабости, атриовентрикулярной блокады, появление клинических признаков бронхообструкции. Попытку лечить пациентов с ХСН дозой ББ, чрезмерно снижающей уровень артериального давления, следует считать клинически неоправданной, в том числе и с позиций доказательной медицины. Так, в исследовании CIBIS II среди пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших бисопролол, в группе умерших наблюдали более выраженное снижение артериального давления в ответ на прием препарата [33].

В связи с вышеизложенным возникает вопрос: каковы же сегодняшние возможности врача в обеспечении а) более или менее полноценной альтернативы ББ в случае его непереносимости и б) перспективы нормализации ЧСС в случае невозможности адекватного данной задаче увеличения дозы ББ?

Дигоксин. При постоянной форме фибрилляции предсердий и непереносимости ББ дигоксин является единственной альтернативой последним в плане поддержания нормальной ЧСС в состоянии покоя пациентов с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ. У пациентов с мерцательной аритмией с хорошей переносимостью ББ поддержание нормальной ЧСС с помощью комбинирования их с дигоксином в настоящее время расценивается как оптимальной подход [49]. Ситуация выглядит иначе у больных с синусовым ритмом, у которых показания к назначению дигоксина в настоящее время регламентированы случаями, когда, несмотря на использование диуретиков и нейрогуморальных антагонистов, клинико-функциональное состояние больных продолжает соответствовать III–IV ФК по NYHA [49]. Принимая во внимание узость терапевтического окна дигоксина у пациентов с синусовым ритмом – а именно, увеличение риска аритмической смерти, при его концентрации в крови более 1,0 нг/мл (приблизительно соответствующей суточным дозам 0,25 мг и более) [3], то есть использование у них данного препарата в дозировках, ориентированных на нормализацию ЧСС, представляется недостаточно обоснованным и небезопасным подходом. По мнению экспертов, ожидаемая клиническая эффективность малых (до 0,25 мг/сут) суточных доз дигоксина (в виде улучшения функционального статуса пациентов и снижения частоты госпитализации по поводу СН) может быть связана с их положительным инотропным эффектом и со свойствами дигоксина как мягкого нейрогуморального модулятора, но не со способностью вышеупомянутых доз этого препарата эффективно контролировать синусовую тахикардию [1].

Амиодарон. Согласно последним данным, полученным в крупном многоцентровом исследовании SCD-HF (2005), присоединение амиодарона к стандартной (включающей ингибиторы АПФ и ББ) терапии больных с ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ и последующий его прием в течение 5 лет не улучшал выживаемость пациентов по сравнению с плацебо [4], что ограничивает применение этого препарата при ХСН сферами купирования/предупреждения суправентрикулярных тахиаритмий, лечения симптомных желудочковых нарушений ритма и вторичной профилактики внезапной остановки кровообращения [49]. У пациентов с ХСН и синусовой тахикардией с непереносимостью ББ назначение амиодарона также не может быть признано приемлемым подходом, поскольку его использование в течение неограниченного времени в дозах, способных эффективно подавлять синусовый узел (не менее 400 мг/сут), сопряжено с ощутимым риском развития его побочных эффектов.

Верапамил. Данный препарат пациентам с систолической дисфункцией ЛЖ не показан, так как он усугубляет последнюю и может ухудшать прогноз выживания таких больных [41, 53]. Серьезная доказательная база относительно его эффективности у больных с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ отсутствует.

Ингибиторы If тока

С появлением в клинической практике данного класса лекарственных средств стало возможным говорить о реальном расширении путей нормализации ЧСС у пациентов с ХСН и сохраненным синусовым ритмом. Как известно, в основе генерирования первоначального электрического импульса, вызывающего сокращение сердца в синусовом узле, лежит уникальная способность клеток последнего к спонтанной диастолической деполяризации (СДД). В процессе последней устраняется гиперполяризация мембран, достигнутая по завершении очередного потенциала действия (ПД) и достигается тот пороговый уровень их вольтажа, который позволяет инициировать следующий ПД. Реализация последнего стимулирует деполяризацию в окружающих кардиомиоцитах, в норме не способных деполяризоваться спонтанно, с последующим распространением “волны” деполяризации по предсердиям и желудочкам.

В основе механизма СДД лежит активация ионного, так называемого If тока, открытого H. Brown и соавторами в 1979 г. [10]. Интенсивность If тока определяет ту “крутизну”, или скорость, нарастания кривой СДД, от которой зависит время между очередными ПД и, следовательно, частота синусового ритма [30]. Сам If ток обеспечивается функционированием особых, активируемых гиперполяризацией и регулируемых с помощью циклических нуклеотидов, так называемых f-, или НCN-каналов, представленных в организме четырьмя изоформами (в синоатриальном узле они представлены, главным образом, их 4-й изоформой – HCN4). Эти каналы открываются или закрываются в зависимости от вольтажа мембран клеток синоатриального узла и от концентрации в них циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Через механизмы биохимического связывания цАМФ с НСN-каналами происходит регуляция If тока (а следовательно, и частоты синусового ритма) в зависимости от интенсивности (в пределах физиологических колебаний) симпатической или парасимпатической стимуляции. Так, стимуляция бета-адренорецепторов изопротеренолом или норадреналином через увеличение концентрации цАМФ увеличивает If ток, а стимуляция мускариновых рецепторов ацетилхолином, напротив, через снижение концентрации цАМФ этот ток угнетает [5, 35, 45].

Поиск лекарственных средств, способных угнетать If ток и, соответственно, избирательно оказывать отрицательное хронотропное действие, привел к созданию и внедрению в клиническую практику пока единственного клинически актуального представителя данного класса препаратов – ивабрадина. В экспериментальных исследованиях показано, что ивабрадин высокоспецифично и высокоселективно, в дозозависимом порядке, угнетает If ток в пейсмейкерных клетках синусового узла, блокируя HTN-каналы, при условии, если последние находятся в открытом (активизированном) состоянии. Таким образом достигается уменьшение скорости нарастания СДД пейсмейкерных клеток и, следовательно, частоты генерирования ими потенциалов, выполняющих роль инициальных электрических импульсов к очередным сокращениям сердца [7, 18]. Выраженность отрицательного хронотропного эффекта ивабрадина тем больше, чем выше исходная ЧСС, что связано со свойствами этого препарата блокировать именно открытые f-каналы [7].

Отрицательный хронотропный эффект ивабрадина не сопряжен ни с угнетением инотропной и люзитропной (активное расслабление) функций сердца, ни с влиянием на синоатриальную и атриовентрикулярную проводимость [12, 16, 56, 58]. В отличие от своего предшественника, затебрадина [19], так и не нашедшего клинического применения, ивабрадин не удлиняет ПД и корригированный интервал Q-T, потенциально не увеличивая таким образом риск спонтанной эктопической активности желудочков [12, 54]. В силу высокой избирательности своего фармакодинамического действия ивабрадин лишен таких эффектов, как влияние на уровень артериального давления, тонус венечных сосудов, функцию внешнего дыхания [46, 47].

Непосредственными предпосылками к изучению клинической эффективности ивабрадина у больных с ИБС и стенокардией напряжения стали результаты серии экспериментальных исследований, продемонстрировавших: 1) дозозависимое редуцирующее влияние ивабрадина на потребление миокардом кислорода [15], 2) сохранение на фоне действия ивабрадина должного расширительного ответа венечных артерий на физическую нагрузку, в отличие от неселективных ББ, такой ответ ограничивающих [46], 3) уменьшение на фоне данного препарата выраженности ишемического повреждения и постреперфузионной дисфункции (“оглушения”) миокарда [36].

В мультицентровых клинических рандомизированных исследованиях было показано, что ивабрадин, по сравнению с плацебо, проявляет достоверное антиишемическое и антиангинальное действие [8], а по результатам лечения в течение 4 мес в дозах 7,5–10 мг дважды в сутки не уступает в качестве антиангинального средства атенололу (100 мг/сут) [51] и в дозе 7,5 мг дважды в сутки – амлодипину (10 мг/сут) [42]. Результаты этих исследований позволили экспертам Европейского общества кардиологов в 2006 г. официально рекомендовать назначение ивабрадина в качестве антиангинального препарата больным со стабильной стенокардией и непереносимостью ББ [22].

Патофизиологическое обоснование целесообразности изучения эффективности ивабрадина при ХСН в клинике было получено в 2004 г. P. Mulder и соавторами на модели постинфарктной ХСН у крыс. Замедление ЧСС с помощью ивабрадина в течение 90 дней сопровождалось, в отличие от группы плацебо, достоверным возрастанием ФВ и ударного объема ЛЖ, наряду с уменьшением содержания коллагена и увеличением плотности капилляров в миокарде [38]. Механизмы вышеуказанных благоприятных структурных изменений в декомпенсированном миокарде под влиянием ивабрадина в настоящее время обсуждаются [52] и требуют дальнейшего изучения.

В рандомизированном двойном слепом контролированном исследовании применение ивабрадина в течение 3 мес у пациентов с ФВ ЛЖ меньше 35 % в дополнение к стандартной (однако не включавшей ББ) терапии сопровождалось увеличением величины ФВ в среднем на 5 % по сравнению с ее уменьшением на 0,5 % в группе плацебо. У 14 пациентов, у которых ФВ ЛЖ определялась с помощью наиболее воспроизводимой методики – радионуклидной вентрикулографии, наблюдали возрастание этого показателя с 34–42 % [31].

В не опубликованном пока пилотном исследовании (P. Jondeau и соавторов, 2006 – устное сообщение) клинико-гемодинамическая эффективность и безопасность ивабрадина в возрастающих дозах до 7,5 мг дважды в сутки оценена у 46 пациентов с ХСН III–IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ меньше 35 %, получающих ББ, большинство из которых (более 80 %) не достигли целевых доз препарата в силу различных (гипотензия, слабость и др.) причин и имели среднюю ЧСС 75 в 1 мин на момент включения в испытание. Прием этими пациентами ивабрадина в течение 8 нед ассоциировался со снижением ЧСС в среднем на 12 в 1 мин, уменьшением конечно-диастолического объема ЛЖ на 15 мл, конечно-систолического – на 23 мл и возрастанием ФВ ЛЖ с 29 до 34,5 % при улучшении клинико-функционального состояния у 60 % пациентов и хорошей переносимости препарата.

В последние годы получены новые интересные данные о роли If тока в условиях патологии миокарда. Ранее было показано, что If ток регистрируется в нормальном миокарде не только в синоатриальных пейсмейкерных клетках, но и в кардиомиоцитах желудочков, однако в последних является слабым и в силу этого не способен опосредовать СДД [59]. В ремоделированном миокарде желудочков, однако, выявлен феномен “up-regulation” If тока [13, 48] и, соответственно, гиперэкспрессия HCN-каналов [6]. Последняя рассматривается как составная часть феномена фетализации фенотипа миокарда (приближение его белково-молекулярной структуры к таковой, характерной для эмбрионального периода), в целом присущего ХСН [52]. Это подтверждает наличие достаточно выраженного If тока, способного вызывать СДД, в фетальных и неонатальных желудочковых миоцитах, утрачивающих такую способность в течение постнатального периода [14]. Гиперэкспрессия f-каналов в клетках желудочков к настоящему времени выявлена у экспериментальных животных с гипертрофией ЛЖ, вызванной перегрузкой сопротивлением [13, 48], с моделью постинфарктной СН [44], а также у пациентов с кардиомегалией, обусловленной тяжелой коронарогенной ХСН [29, 34]. Предполагается, что данный феномен может выступать как один из механизмов аритмогенной активности желудочков у больных с ХСН, не менее половины из которых, как известно, умирают внезапно [40]. Потенциальная роль ингибиторов If тока в снижении риска внезапной аритмической смерти у больных с ХСН нуждается в дальнейшем целенаправленном изучении.

Логичным этапом исследования терапевтической роли ингибиторов If тока при ХСН стало проведение в настоящее время двух крупных мультицентровых исследований, в которых будет оценено влияние ивабрадина на показатели долговременного клинического прогноза пациентов с ХСН. В первом из них, BEAUTIfUL со сроком окончания в 2008 г., охватившем около 10 000 пациентов с документированной ИБС ІІ–ІІІ ФК по NYHA и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ меньше 40 %), леченных по стандартной схеме (в том числе у 86 % больных – ББ), изучается влияние ивабрадина (по сравнению с плацебо) на показатели смертности и госпитализируемости таких больных в течение 3 лет наблюдения [23]. Второе исследование SHIfT, начатое в 2006 г., посвящено оценке влияния ивабрадина на аналогичные прогностические показатели, а также на параметры клинико-функционального состояния у пациентов с ХСН III–IV ФК различной этиологии и ФВ ЛЖ меньше 35 %, получающих стандартную терапию данного синдрома, в том числе и ББ. В исследование планируется включить приблизительно 5500 больных со сроком наблюдения в пределах 3 лет.

Судя по последним публикациям, возможная роль ингибиторов If тока при СН не исчерпывается их использованием у пациентов с хронической систолической дисфункцией ЛЖ. Так, обсуждается потенциальная полезность их применения у больных с острой СН и синусовой тахикардией, нуждающихся в инотропной поддержке b1-агонистами (добутамином, допамином) [21]. Другой областью терапевтического применения ивабрадина может стать его использование у больных с диастолической ХСН [21]. Согласно действующим рекомендациям, при данном типе ХСН с целью нормализации ЧСС в качестве препаратов первой линии показаны ББ, применение которых, однако, наряду с замедлением сердечного ритма, может быть сопряжено с ухудшением активного расслабления ЛЖ [2]. Экспериментально показано, что при сопоставимом с атенололом ограничении ЧСС во время физической нагрузки, ивабрадин, в отличие от последнего, не ухудшает в процессе ее выполнения изоволюмическую релаксацию ЛЖ [16]. Дальнейшая разработка проблемы терапевтического использования ивабрадина при диастолической ХСН представляет несомненный практический интерес.

Подводя итог, можно констатировать, что актуальная проблема оптимизации ЧСС у различных категорий больных с ХСН еще далека от окончательного разрешения. Научно обоснованная перспектива улучшения контроля частоты синусового ритма у пациентов с ХСН (как с непереносимостью ББ, так и в силу различных клинических причин принимающих их в субоптимальных дозах) появилась с внедрением в практику нового класса препаратов – ингибиторов If тока, клинически актуальным представителем которого в настоящее время является ивабрадин. Завершение ныне продолжающихся мультицентровых исследований влияния данного препарата на клиническое течение ХСН позволит прояснить вопрос о целесообразности включения ингибиторов If тока в современные рекомендации по лечению таких пациентов в качестве стандартного подхода.

Литература

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 432 с.
2. Образцова Г.Г. Влияние атенолола на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца // Укр. кардіол. журн. – 1999. – № 2. – С. 78-80.
3. Ahmed A., Rich M.W., Love T.E. et al. Digoxin and reduction in mortality and hospitalization on heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial // Eur. Heart. J. – 2006. – Vol. 27. – P. 178-186.
4. Bardy G.H., Lee K.L., Mark D.B. et al. Amiodarone or implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 225-237.
5. Baruscotti M., Di Francesco D. Pacemaker channels // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 2004. – Vol. 1015. – P. 111-121.
6. Biel M., Scheider A., Wahl C. Cardiac NCN channels: structue, function, and modulation // Trends Cardiovasc. Med. – 2002. – Vol. 12. – P. 206-213.
7. Bois P., Bescond J., Renaudon B., Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells // Brit. J. Pharmacology. – 1996. – Vol. 118. – P. 1051-1057.
8. Borer J.S., Fox K., Jaillon P. et al. Antianginal and antiischemic effect of ivabradine, an If ingibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered placebo-controlled trial // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 817-823.
9. Boudoulas H., Rittgers S.E., Lewis R.P. et al. Changes in diastolic time with various pharmacologic agents. Implication for myocardial perfusion // Circulation. – 1979. – Vol. 60. – P. 164-169.
10. Braun H.F., Di Francesco D., Noble S.J. How does adrenaline accelerate the heart ? // Nature. – 1979. – Vol. 280. – P. 235-236.
11. Bristow M.R. b-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 558-569.
12. Camm A.J., Lau C.P. Electrophysiological effects of single intravenous administration of ivabradine (S16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology // Drugs. – 2003. – Vol. 4. – P. 83-89.
13. Cerbai E., Barbieri M., Mugelli A. Occurrence and properties of the hyperpolarization-activated current If in ventricular myocytes from normotensive and hypertensive rats during aging // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 1674-1681.
14. Cerbai E., Pino R., Sartiani L., Mugelli A. Influence of postnatal-development of If occurrence and properties in neonatal rat ventricular myocytes // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 42. –  P. 416-423.
15. Colin P., Chaleh B., Monnet X. et al. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise // Amer. J. Physol. – 2003. – Vol. 284. – P. 676-682.
16.  Colin P., Chaleh B., Hittinger L. et al. Differential effects of heart rate reduction and beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise // Amer. J. Physol. – 2002. – Vol. 282. – P. 672-679.
17. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif I.C. Long term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 967-974.
18. Di Francesco D., Camm J.A. Heart rate lowering by specific and selective If current inhibition with ivabradine // Drugs. – 2004. – Vol. 64 (16). – P. 1757-1765.
19. Di Francesco D. Some properties of the UL-FS-49 block of the hyperpolarisation -activated If current in SA node myocytes // Pflugers. Arch. – 1994. – Vol. 427. – P. 64-70.
20. Ferrari R., Nesta F., Boraso A. Increased heart failure rate is detrimental: the myocardial metabolic theory // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 1 (Suppl. H). – P. 24-28.
21. Fox K. Future perspectives of If inhibition in various cardiac conditions // Eur. Heart. J. – 2005. – Vol. 7 (Suppl. H). – P. 33-36.
22. Fox K.M., Garsia M.A., Ardissino D. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1341-1381.
23. Fox K. Ferrari R., Tendera M., Steg P.G., Ford I. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular dysfunction: the morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction (BEAUTIfUL) Study // Amer. Heart J. – 2006. – Vol. 152. – P. 860-866.
24. Gheorghiade M., Bonow R.O. Heart failure as a consequence of atherosclerotic coronary artery disease // Heart Failure / Ed. D.L. Mann. – Philadelphia: Saunders, 2004. – P. 351-367.
25. Hasenfuss G., Holubarsch C., Herman H.P. et al. Influence of the force-frequency relationship on haemodynamics and left ventricular function in patients with non-failing hearts and in patients with dilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 1994. – Vol. 15. – P. 164-170.
26. Heidland U.E., Strauer B.E. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1477-1482.
27. Henriksen O., Gadsboll N. Is heart rate reduction beneficial to patients with chronic heart failure? // Heart Drug. – 2002. – Vol. 2. – P. 135-141.
28. Hjalmarson A., Gilpin E., Kjekshus J. et al. Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiolo
29. Hoppe U.S., Jansen E., Sundkamp M., Beuckelmann D.J. Hyperpolarization-activated inward current in ventricular myocytes from normal and failing human heart // Circulation. – 1997. – Vol. 97. – P. 55-65.
30. Irisawa H., Brown H.F., Giles W. Cardiac pacemaking in the sinoatrial node // Physiol. Rev. – 1993. – Vol. 73. – P. 197-227.
31. Jondeau G., Korewicki J., Vasitiauskas D. Effects of ivabradine in left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease (Abstract 2637) // Eur. Heart. J. – 2004. – Vol. 25 (Suppl.). – P. 491.
32. Kjekshus J. The effect of heart rate reduction on survival in heart rate // Medicographia. – 2006. – Vol. 28. – P. 238-244.
33. Lechat P., Hulot J.S., Escolano S. et al. Heart rate and cardiac rhyhm relationships bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1428-1433.
34. Lonardo C., Stillitano F., Zicha S. et al. Molecular basis of funny current If in normal and failing human heart // Circulation. – 2004. – Vol. 110 (Suppl. III). – P. 129.
35. Mc Murray J.J.V., Kendall M.J. Beta-blockers in heart failure // London, Martin Dunitz. – 2002. – 108 p.
36. Monnet X., Colin P., Chaleh B. et al. Effect of reduction with ivabradine during exercise-induced myocardial ischemia and stunning // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2001. – Vol. 299. – P. 1133-1139.
37. Moosmang S., Stieber J., Zong X. et al. Distribution and prevalence of hyperpolarisation-activated cation channels (HCN) mRNA expression in cardiac tissues // Eur. J. Biochem. – 2001. – Vol. 268. – P. 1646-1652.
38. Mulder P., Barbier S., Chagraoui A. et al. Long-term heart rate reducing induced by the selective If current ingibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 1674-1679.
39. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1349-1355.
40. Podrid P.J. Management of arrhythmias in heart failure and cardiomyopathy // Heart Failure / Ed. D.L. Mann. – Philadelphia: Saunders, 2004. – P. 683-704.
41. Poole-Wilson P.A. ACE-inhibitors and calcium antagonists in patients ofter myocardial infarction // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1996. – Vol. 28 (Suppl. 2). – P. 25-30.
42. Ryzyllo W., Ford I.F., Tendera M.T., Fox K.M. on behalf of the Study Iinvestigators. Antianginal and anti-ischemic effect of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapies in patients with chronic stable angina. Randomized, controlled, double-blind trial (Abstract) // Eur. Heart. J. – 2004. – Vol. 25. – P. 878.
43. Sabbah N.H. Biologic rationale for the use of beta-blockers in the treatment of heart failure // Heart Fail. Rev. – 2004. – Vol. 9. – P. 91-97.
44. Sartiani L., Cerbai E., De Paoli P. et al. The expression and pharmacological modulation of the pacemaker current in ventricular myocytes from postmyocardiol infarction // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 129.
45. Shattock M.J., Rosen M.R. The physiology of the sinoatrial node and the role of the If current // Dial. Cardiovasc. Med. – 2006. – Vol. 11. – P. 5-17.
46. Simon L., Chalen B., Puybasset L. et al. Coronary and hemodynamic effects of S16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1995. – Vol. 275. – P. 659-666.
47. Singh B.N. Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate // J. Cardiovasc Pharmacol Therapeut. – 2001. – Vol. 6. – P. 313-331.
48. Stilli D., Sgifo A., Macchi E. et al. Myocardial remodeling and arrhythmogenesis in moderate cardiac hypertrophy in rats // Amer. J. Physol. – 2001. – Vol. 280. – P. 142-150.
49. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (Update 2005) // Eur. Heart. J. – Vol. 26. – P. 1115-1140.
50. Tardif J.-C., Berry C. From coronary artery disease to heart failure: potential benefits of ivabradine // Eur. Heart. J. – 2006. – Vol. 8 (Suppl. D). – P. 24-29.
51. Tardif J., Ford I., Tendera M. et al. INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, an new selective If inhibitor compared with atenolol in patients with chronic stable angina // Eur. Heart. J. – 2005. – Vol.26. – P. 2529-2536.
52. Tavazzi L., Mugelli A. Can If inhibition help in congestive heart failure? // Dial. Cardiovasc. Med. – 2006. – Vol. 11. – P. 30-35.
53. The Danish study group on verapamil in myocardial infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II – DAVIT-II) // Amer. J. Cardiol. – 1990. – Vol. 66. – P. 779-785.
54. Thollon C., Cambarrat C., Vian J. et al. Electrophysiological effects of S16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guihea-pig cardiac preparations: Comparison with UL-FS49 // Brit. J. Pharmacol. – 1994. – Vol. 112. – P. 37-42.
55. Vilaine J.P., Bidouard J.P., Lesage L. et al. Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective heart rate reducing agent in exercise-induced myocardial angina in pigs // J. Cardivasc. Pharmacol. – 2003. – Vol. 32. – P. 688-696.
56. Vilaine J.P., Thollon C., Villeneuve N. et al. Procoralan, a new selective If current inhibitor // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 5 (Suppl.). – P. 26-35.
57. Wikstrand J., Hjalmarson A., Waagstein F. et al. Dose of metoprolol CR//XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR//XL randomized intervention trial // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol. 40. – P. 491-498.
58. Yasui K., Lin W., Opthof T. et al. If current and spontaneous activity in mouse embryonic ventricular myocytes // Circul. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 536-542.
59. Yu H., Chang F., Cochen I.S. Pacemaker current exists in ventricular myocytes // Circul. Res. – 1993. – Vol. 72. – P. 232-236.

L.G. Voronkov

The article is devoted to evaluation of clinical and prognostic role of inсreased heart rate (HR) in chronic heart failure (СHF). The pathophysiologic mechanisms and consequences of increased HR in CHF are analyzed; the role of increased HR in worsening of CHF patients survival is demonstrated. The advantages and scarcities of various HR-lowering medical approaches are discussed. Special attention is devoted to results of experimental and clinical studies of ivabradine – a representative of the new class of drugs – If current inhibitors in sinoatrial pacemaker cells. The perspectives of ivabradine for sinus rhythm regulation in CHF patients are discussed.