Влияние фиксированной комбинации периндоприла и
индапамида на макро- и микрососудистые осложнения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
(исследование ADVANCE): рандомизированное контролированное исследование*
Группа исследователей ADVANCE
Введение
Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) 2-го типа относится к первостепенным задачам системы здравоохранения. К 2030 г., по некоторым оценкам, во всем мире будет насчитываться 350 млн больных с СД [1]. Большинству пациентов с СД угрожает смерть или инвалидизация вследствие сосудистых осложнений. У больных с СД и повышенным артериальным давлением (АД) все основные виды антигипертензивных лекарственных средств, по всей вероятности, снижают риск инсульта и ишемической болезни сердца [2]. Было доказано, что более интенсивное антигипертензивное лечение обеспечивает большую защиту от макрососудистых осложнений [3]. Показана эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина в снижении риска развития или прогрессирования диабетической нефропатии [4]. Также есть свидетельства того, что более интенсивная антигипертензивная терапия обеспечивает большую защиту от диабетической ретинопатии [5].
Полученные данные свидетельствуют о том, что стратегия профилактики, предусматривающая более широкое использование антигипертензивного лечения и улучшение контроля АД, могла бы привести к существенному уменьшению риска развития макро- и микрососудистых осложнений СД. Традиционный подход предполагает условные уровни АД, при которых следует начинать лечение, и целевые показатели. Этот подход не учитывает пациентов с СД без артериальной гипертензии (АГ) в классическом понимании, но с уровнем АД, который все же остается важной детерминантой риска сосудистого заболевания [6]. Кроме того, традиционный подход обычно является ресурсоемким, включающим в себя многоразовые посещения, тщательный контроль как АД, так и побочных эффектов, а также координацию сложных лечебных режимов. Возможно, частично вследствие такой сложности, анализ адекватности контроля АД указывает на то, что только у небольшой части пациентов, получающих антигипертензивные средства, достигаются рекомендуемые уровни АД [7–10].
Альтернативным подходом является увеличение частоты использования антигипертензивной терапии у пациентов с СД и повышение ее эффективности путем добавления фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов независимо от начального уровня АД или применения других антигипертензивных средств [11]. Этот подход является более простым и менее ресурсоемким, чем подход, ориентированный на целевые показатели АД. Возможно, этот подход не приведет к максимально возможному снижению АД, но он сместит общее распределения показателей АД у пациентов с СД в сторону более низких величин при очень простом титровании и потенциально меньшем количестве побочных эффектов [12].
Исследование ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation trial) было разработано c целью оценки влияния на развитие сосудистых заболеваний подхода с использованием фиксированной комбинации ИАПФ периндоприла и диуретика индапамида** у разных групп больных с СД 2-го типа при широком диапазоне величин АД. Благодаря факториальной структуре в ходе исследования будет также проведена оценка воздействия на те же показатели интенсивного контроля глюкозы при использовании гликлазида MR (целевой уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) 6,5 % или ниже) по сравнению со стандартным контролем глюкозы. Данные антигипергликемической ветви исследования будут получены в декабре 2007 г. В представленной статье мы сообщим об основных результатах антигипертензивной ветви исследования, полученных в июне 2007 г.
Методы
ADVANCE является рандомизированным контролированным исследованием, осуществленным в 215 центрах 20 стран Азии, Австралии, Европы и Северной Америки. Согласие этической комиссии на проведение исследования было получено каждым центром, и все участники дали свое письменное согласие. Методы исследования подробно опубликованы ранее в других источниках [13], и здесь они описаны лишь кратко. Это исследование зарегистрировано как СlinicalTrial.gov под номером NCT00145925.
Участники
В исследование включали пациентов, если у них был диагностирован СД 2-го типа в возрасте 30 лет или старше; их возраст на момент начала исследования составлял 55 лет и старше. У них также должно быть по меньшей мере: либо наличие в анамнезе сердечно-сосудистого заболевания (инсульт, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу транзиторной ишемической атаки, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации, периферической реваскуляризации или ампутации в связи с сосудистой болезнью), либо какой-нибудь другой фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо было также наличие как минимум одного из следующих факторов риска: микрососудистое заболевание (макроальбуминурия (соотношение альбумина и креатинина в моче более 300 мкг/мг), пролиферативная диабетическая ретинопатия, фотокоагуляционная терапия сетчатки глаза, макулярный отек или слепота на один глаз вследствие диабета), курение, уровень общего холестерина более 6,0 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л, микроальбуминурия (соотношение альбумина и креатинина в моче 30–300 мкг/мг)), диагноз СД 2-го типа, установленный за 10 или более лет до начала исследования, или возраст 65 лет и больше к началу исследования. В исследование могли быть включены пациенты, у которых были показания к назначению ИАПФ, кроме имеющих специфические показания к использованию другого ИАПФ, чем периндоприл с максимальной суточной дозой 4 мг в сутки. Для включения в исследование не было никаких критериев относительно АД. Пациентов не включали в исследование, если, по мнению исследователя, они отвечали одному из следующих критериев для исключения из исследования: определенное показание или противопоказание к какому-либо лечению, которое использовалось в исследовании, или уровень HbA1c более 6,5 %; показание к длительной инсулинотерапии к началу исследования; одновременное участие в другом клиническом испытании.
Методика
Участники, отвечающие критериям включения, начали исследование с 6-недельного вводного подготовительного периода рандомизации, в течение которого все они получали фиксированную комбинацию периндоприла (2 мг) и индапамида (0,625 мг). Любая другая терапия, которую получал пациент до начала вводного периода, могла быть продлена по усмотрению ответственного врача, за исключением ИАПФ; пациентам, принимавшим другой ИАПФ (не периндоприл), было предложено перейти на прием периндоприла в дозе от 2 до 4 мг в день. В дальнейшем (при условии хорошей переносимости и приверженности) пациенты были рандомизированы двойным слепым способом в группу приема фиксированной комбинации периндоприла (2 мг) и индапамида (0,625 мг) или в группу плацебо. Через 3 мес доза рандомизированной терапии была удвоена до 4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида или плацебо. Во время исследования лечение распределяли с помощью центра рандомизации, оснащенного программным обеспечением. Связь с центром могла быть осуществлена посредством Интернета, телефона и факса. Рандомизация была стратифицирована центром исследования, наличием макрососудистого заболевания, наличием микрососудистого заболевания и фоновым применением периндоприла на начальном этапе. Применение других препаратов, в том числе антигипертензивных, оставалось на усмотрение ответственного врача, за исключением двух: не разрешалось применение тиазидного диуретика, и периндоприл в дозе не более 4 мг в день был единственным разрешенным ИАПФ. Таким образом, гарантировалось, что максимально рекомендуемая доза 8 мг для периндоприла не могла быть превышена у пациентов, рандомизированных в группу активного лечения. Однако если в какой-то момент ответственный врач принимал решение о том, что определенному пациенту необходим другой ИАПФ или тиазидный диуретик, лечение, предусмотренное в исследовании, могло быть прекращено и обеспечивалось альтернативное лечение (открытым способом). Пациентов обследовали через 3, 4 и 6 мес после рандомизации и в дальнейшем – через каждые 6 мес. Во время посещений собиралась информация относительно приверженности и переносимости лечения, показателей АД, глюкозы крови, HbAlc, уровней липидов и относительно основных результатов исследования. АД фиксировалось в результате двух измерений, после того как пациент отдохнул как минимум 5 мин, в сидячем положении, при использовании стандартизированного автоматического сфигмоманометра («Omron HEM-705CP», Япония). Дополнительная информация была получена во время последующих посещений через 2 и 4 года и включала в себя соотношение альбумина и креатинина в моче, формальный осмотр сетчатки глаза, минимальную проверку психического состояния, а также оценку качества жизни.
Первичной точкой исследования была совокупность основных макро- и микрососудистых событий. К основным макрососудистым событиям относили сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. Главными микрососудистыми событиями были: появление новых случаев нефропатии или ее прогрессирование (появление макроальбуминурии, увеличение в 2 раза уровня креатинина сыворотки крови до уровня, как минимум, 200 ммоль/л, необходимость проведения заместительной почечной терапии или смерть в результате почечного заболевания); ретинопатия (развитие пролиферативной ретинопатии, макулярный отек, связанная с диабетом слепота или фотокоагуляционная терапия сетчатки глаза).
Вторичные точки включали: общую смертность; смерть от сердечно-сосудистого заболевания; основные коронарные события (смерть от ишемической болезни сердца (включая внезапную смерть) и нефатальный инфаркт миокарда); общие коронарные события (основные коронарные события, немой инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии); основные цереброваскулярные события (смерть от цереброваскулярного заболевания или нефатальный инсульт); общие цереброваскулярные события (основные цереброваскулярные события, транзиторные ишемические атаки или субарахноидальное кровоизлияние). К другим вторичным точкам относили: сердечную недостаточность (смерть от сердечной недостаточности, госпитализацию в связи с сердечной недостаточностью или ухудшение согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)); заболевание периферических сосудов; новые случаи или прогрессирование нефропатии; новые случаи или прогрессирование ретинопатии; появление микроальбуминурии; ухудшение зрения; новые случаи или прогрессирование нейропатии, когнитивной дисфункции, деменции и госпитализации. Фиксировались данные о всех предварительно установленных исходах.
Комитет по вынесению окончательного решения проверял исходную документацию всех участников, у которых предполагалось наличие первичных точек, и умерших в ходе исследования. Результаты были зашифрованы согласно Х пересмотренному варианту Международной классификации болезней. Комитет по независимым данным и безопасному контролю ежегодно рассматривал объективные данные в течение всего исследования. Этому комитету было поручено информировать исследователей в случае появления различия между рандомизированными группами по выживаемости или оснований для существенного изменения лечения больных с СД.
Статистический анализ
Исследование ADVANCE первоначально было спланировано таким образом, чтобы достичь (с точностью 90 %) снижения на 16 % и более относительного риска как макро-, так и микрососудистых событий при использовании 5 % двустороннего теста с равными группами, распределенными между активным антигипертензивным лечением и плацебо. В середине исследования общее количество событий (суммарно в группе активного лечения и плацебо) было ниже, чем ожидалось. Чтобы повысить вероятность статистической достоверности результатов, были сделаны две поправки к протоколу исследования, датированные 30 ноября 2005 г.: во-первых, анализы первичных точек были расширены, чтобы включить рассмотрение основных макрососудистых и микрососудистых событий как совместно, так и отдельно; и, во-вторых, лечение и исследование в антигипертензивной ветви исследования было продлено на 12 мес.
Таким образом, в протоколе предварительно конкретизировалось, что совокупность основных макро- и микрососудистых событий войдет в анализ первичных точек. Весь анализ сделан в группе intention to treat. Влияние лечения на первичные и вторичные точки анализировали с использованием неурегулированных пропорциональных моделей риска. Для участников более чем с одним исходом в течение исследования при каждом анализе оценивали время выживания до первого значимого события. Проверялись даты последних визитов на момент окончания наблюдения, а также даты наступления летального исхода для умерших. Относительное снижение риска описано в тексте и в таблицах в виде процентного снижения ([1 – коэффициент риска]ґ100). Различия между рандомизированными группами в течение исследования в отношении АД и других переменных были оценены, исходя из линейных смешанных моделей. Количество пациентов, которым необходимо лечение, было вычислено как обратные величины абсолютных разностей риска с их нормально-приближенными 95 % доверительными интервала-ми (ДИ) [14]. Все значения Р были вычислены из двустороннего критерия статистической значимости с частотой появления ошибок І типа 5 %. Исходя из общей практики, при анализе данных крупномасштабных исследований, в которых сообщались все основные исходы (многие из которых взаимосвязаны), не осуществлялось никакого регулирования многоразового статистического испытания [15].
Отдельные оценки результатов лечения были получены среди подгрупп участников в зависимости от возраста, пола, наличия сосудистого заболевания, сопутствующего лечения, уровней АД и HbA1c в начале исследования. Была проверена однородность результатов лечения как для категорических, так и непрерывных переменных, путем добавления эффектов взаимодействия к соответствующим моделям Сox. Все анализы были сделаны при использовании SAS версии 9.1.
Роль источника финансирования
ADVANCE было профинансировано с помощью гранта, предоставленного компанией «Сервье», Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии. Спонсор исследования не принимал участия в разработке дизайна исследования, сборе, анализе, интерпретации данных или в составлении отчета. Соответствующий автор имел полный доступ ко всем данным во время исследования. Комитет по Управлению взял на себя конечную ответственность за решение о предоставлении к публикации.
Результаты
Было зарегистрировано 12 877 участников, соответствующих критериям включения. Впоследствии в течение 6-недельного вводного периода 1737 (13,5 %) участников были исключены, а 11 140 (86,5 %) были рандомизированы (рис. 1). Как и ожидалось, при таком количестве существовал хороший баланс между рандомизированными группами по характеристикам в начале исследования (табл. 1 и 2). Приблизительно треть пациентов имели в анамнезе макрососудистое заболевание и приблизительно 10 % – микрососудистую патологию на момент включения в исследование (см. табл. 1). Среднее исходное АД у рандомизированных пациентов составляло 145/81 мм рт. ст., и у 41 % пациентов систолическое АД (САД) было ниже 140 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) – ниже 90 мм рт. ст. В момент рандомизации 47 % пациентов принимали периндоприл (2–4 мг в сутки). Кроме того, 47 % пациентов получали антитромбоцитарную терапию, 35 % – липидоснижающие препараты, а 91 % – пероральные антигипергликемические средства (см. табл. 2). Продолжительность исследования составила от менее чем 1 мес до 5,6 года, в среднем – 4,3 года (24 005 пациенто-лет в группе активного лечения и 23 845 пациенто-лет в группе плацебо). В течение исследования рандомизированное лечение продолжалось в течение 20 001 пациенто-года (83 %) в группе активного лечения и 20 849 пациенто-лет в группе плацебо (87 %). В конце исследования 4081 (73 %) пациент в группе активного лечения и 4143 (74 %) пациента в группе плацебо придерживались рандомизированной терапии. Главными причинами прекращения посещений врача были решения самих участников или их неспособность посещать клинику (в группе активного лечения – 521 (9,4 %), в группе плацебо – 635 (11,4 %), кашель (соответственно 184 (3,3 %) и 72 (1,3 %)), гипотензия или головокружение (соответственно 69 (1,2 %) и 22 (0,4 %)) и серьезные побочные эффекты (соответственно 67 (1,2 %) и 66 (1,2 %)). Серьезные предполагаемые неблагоприятные реакции на лекарства были отмечены у 47 (0,8 %) пациентов, отобранных для активного лечения, и у 31 (0,6 %) пациента группы плацебо, в том числе наблюдали пять случаев ангионевротического отека (три в группе активного лечения и два в группе плацебо), ни один из которых не стал фатальным.
Рис. 1. Дизайн исследования.
Таблица 1 Исходные1 характеристики рандомизированных участников
|
Рандомизированное лечение |
||
| Активное (n=5569) | Плацебо (n=5571) | |
| Возраст (лет), среднее (СО) |
|
|
| Женщины, n (%) |
|
|
| Возраст, когда был впервые диагностирован СД (лет), среднее (СО) |
|
|
| Предшествующие сосудистые заболевания | ||
| Серьезные макрососудистые заболевания в анамнезе, n (%) |
|
|
| Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) |
|
|
| Инсульт в анамнезе, n (%) |
|
|
| Серьезные микрососудистые заболевания в анамнезе, n (%) |
|
|
| Макроальбуминурия2 в анамнезе, n (%) |
|
|
| Микрососудистые заболевания глаз3 в анамнезе, n (%) |
|
|
| Контроль АД | ||
| Систолическое АД (мм рт. ст.), среднее (СО) |
|
|
| Диастолическое АД (мм рт. ст.), среднее (СО) |
|
|
| Антигипертензивная терапия на момент включения в исследование, n (%) |
|
|
| Другие серьезные факторы риска | ||
| Курение в период исследования, n (%) |
|
|
| Общий холестерин сыворотки крови (ммоль/л), среднее (СО) |
|
|
| ЛПВП сыворотки крови (ммоль/л), среднее (СО) |
|
|
| Соотношение альбумин/креатинин в моче (мкг/мг), медиана (IQR) |
|
|
| Микроальбуминурия, n (%) |
|
|
| Креатинин сыворотки крови (мкмоль/л), среднее (СО) |
|
|
| Концентрация HbA1c в сыворотке крови (%), среднее (СО) |
|
|
| Индекс массы тела (кг/м2), среднее (СО) |
|
|
Таблица 2 Лечение рандомизированных участников исследования
|
Количество пациентов |
||||
|
Регистрационный визит |
Конец периода наблюдения |
|||
| Активное лечение |
|
Активное лечение |
|
|
| Препараты, снижающие АД | ||||
| Периндоприл | 490 (9 %)1 | 449 (8 %)1 | 2128 (45 %) | 2591 (55 %) |
| Другие ИАПФ | 1914 (34 %) | 1969 (35 %) |
|
|
| Блокаторы ангиотензиновых рецепторов |
|
|
453 (10 %) | 618 (13 %) |
| b-адреноблокаторы | 1344 (24 %) | 1385 (25 %) | 1492 (31 %) | 1671 (35 %) |
| Антагонисты кальция | 1669 (30 %) | 1758 (32 %) | 1531 (32 %) | 2040 (43 %) |
| Тиазиды | 786 (14 %) | 808 (15 %) |
|
|
| Другие диуретики | 596 (11 %) | 577 (10 %) | 673 (14 %) | 749 (16 %) |
| Другие препараты, снижающие АД | 700 (13 %) | 683 (12 %) | 463 (10 %) | 638 (14 %) |
| Любые препараты, снижающие АД | 4166 (75 %) | 4200 (75 %) | 3634 (74 %) | 4024 (83 %) |
| Другие препараты | ||||
| Аспирин | 2445 (44 %) | 2449 (44 %) | 2680 (56 %) | 2574 (55 %) |
| Другие антитромбоцитарные препараты |
|
|
|
|
| Статины | 1538 (28 %) | 1608 (29 %) | 2126 (44 %) | 2132 (45 %) |
| Другие липидснижающие препараты |
|
|
|
|
| Гликлазид MR | 433 (8 %)* | 431 (8 %)* | 2228 (47 %) | 2189 (46 %) |
| Другие препараты сульфонилмочевины | 3570 (64 %) | 3520 (63 %) | 1467 (31 %) | 1491 (32 %) |
| Метформин | 3399 (61 %) | 3352 (60 %) | 3321 (69 %) | 3390 (72 %) |
| Любые пероральные гипогликемические препараты | 5082 (91 %) | 5047 (91 %) | 4438 (90 %) | 4422 (91 %) |
| Инсулин |
|
|
1581 (33 %) | 1431 (30 %) |
На протяжении исследования в группе активного лечения САД в среднем снизилось на 5,6 (СО – 0,2) мм рт. ст., ДАД – на 2,2 (СО – 0,1) мм рт. ст. по сравнению с плацебо (рис. 2). В конце исследования не отмечали различий относительно средних уровней HbA1c (6,9 %), уровня глюкозы плазмы крови (7,2 ммоль/л), общего холестерина (5,0 ммоль/л) и ЛПВП (1,0 ммоль/л) между рандомизированными группами (все Р>0,1). Среди пациентов, рандомизированных в группу активного лечения, меньшее количество принимало другие антигипертензивные препараты (включая фоновое применение периндоприла) на заключительном этапе по сравнению с пациентами из группы плацебо (соответственно 74 и 83 %), однако частота применения липидоснижающей, антитромбоцитарной, антигипергликемической терапии (включая инсулин), была сходной (см. табл. 2). Значительное увеличение использования инсулина в течение исследования в обеих группах лечения большей частью свидетельствует об интенсивном антигипергликемическом режиме, который изучался в другой факториальной ветке исследования. У 1799 участников были зафиксированы основные макро- и микрососудистые события в течение исследования (рис. 3): 861 (15,5 %) – в группе активного лечения, 938 (16,8 %) – в группе плацебо (относительное сокращение риска – 9 % (95 % ДИ 0–17 %; р=0,041)). Исходя из этого, мы оценили, что один участник из 66 (95 % ДИ 34–1068), которым было назначено активное лечение, избежит как минимум одного макро- и микрососудистого осложнения в течение 5 лет. Пропорциональные результаты активного лечения основных макро- и микрососудистых событий (относительное снижение риска – 8 % (95 % ДИ -4–19 %; р=0,16)) и основных микрососудистых событий (9 % (ДИ -4–20 %; р=0,16)) были сходны, однако не существенны. Данные по жизненному статусу в конце исследования отсутствовали только у 15 рандомизированных участников (см. рис. 1). В течение исследования 879 участников умерли: 408 (7,3 %) в группе активного лечения и 471 (8,5 %) в группе плацебо (относительное снижение риска на 14 % (95 % ДИ 2–25 %), р=0,025; см. рис. 3). На протяжении 5 лет можно предотвратить одну смерть на каждые 79 (95 % ДИ 43–483 %) пациентов, которым было назначено активное лечение. Это снижение общей летальности связано, большей частью, с уменьшением количества сердечно-сосудистых смертей (соответственно 3,8 и 4,6 %; относительное снижение риска – 18 % (95 % ДИ 2–32 %), р=0,027) в группе активного лечения, без существенных различий между рандомизированными группами по частоте смерти не от сердечно-сосудистых смертей (соответственно 3,5 и 3,8 %; 8 % (ДИ -12–24 %), p=0,41).
Рис. 2. Средние величины систолического и диастолического артериального давления во время вводного периода активного лечения и после рандомизации в группах активного лечения и плацебо. D – среднее значение различия между рандомизированными группами в течение периода наблюдения.
Рис. 3. Суммарная частота комбинированных значительных макро- и микрососудистых событий (А) и общей смертности (В) в групах активного лечения и плацебо. Вертикальные пунктирные линии соответствуют визитам на 24-й и 48-й неделе, во время которых была получена дополнительная информация о микрососудистых событиях (измерение соотношения альбумин/креатинин в моче и обследование сетчатки). События, имеющие отношение к этим исследованиям, были датированы днем визита. Кривые были ограничены 57-м месяцем, к этому моменту произошли 99 % событий. Эффективность лечения (отношение рисков и значения p) была оценена, исходя из нескорректированных моделей пропорциональных рисков Кокса с использованием всех полученных данных.
В группе активного лечения общих коронарных событий было значительно меньше, чем в группе плацебо (соответственно 8,4 и 9,6 %; 14 % (ДИ 2–24 %), р=0,020; рис. 4). На протяжении 5 лет один пациент из 75 (95 % ДИ 41–453 %), которым было назначено активное лечение, мог бы избежать как минимум одного коронарного события. Не было существенной разницы между рандомизированными группами относительно общих цереброваскулярных событий (относительное снижение риска на 6 % (95 % ДИ – 10–20 %), р=0,42) или инсульта (2 % (ДИ -20–19 %), р=0,86). Активное лечение было связано с существенным уменьшением на 21 % всех почечных событий (95 % ДИ 15–27 %, р<0,0001), с пограничным существенным сокращением новой нефропатии или прогрессирования нефропатии (соответственно 3,3 и 3,9 %; относительное снижение риска на 18 % (ДИ -1–32 %), р=0,055) и существенное снижение частоты микроальбуминурии (соответственно 19,6 и 23,6 %; 21 % (14–27 %); p<0,0001). На протяжении 5 лет один пациент из 20 (95 % ДИ 15–30 %), которым было назначено активное лечение, избежал одного почечного события (в основном речь идет о новых случаях микроальбуминурии). Не было существенной разницы между рандомизированными группами во влиянии на возникновение или прогрессирование ретинопатии (относительное снижение риска – 1 % (ДИ -18–15 %), р=0,94), включая необходимость фотокоагуляции сетчатки глаза (-14 % (ДИ -41–8 %), p=0,23). Не было также существенного влияния активного лечения на какой-либо из вторичных параметров ухудшения зрения (относительное снижение риска – 5 % (95 % ДИ -1–10 %); р=0,10), на частоту появления или прогрессирования нейропатии (1 % (-5–7 %); р=0,68), когнитивной дисфункции (2 % (-9–12 %), р=0,72), деменции (-4 % (-64–33 %) р=0,85) и полной госпитализации (-3 % (-9–3 %), р=0,39).
Рис. 4. Влияние лечения, получаемого в рамках исследования, на частоту смертей, сердечных событий, цереброваскулярных, почечных осложнений и осложнений со стороны глаз. * Другие коронарные события – нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, коронарная реваскуляризация или «немой» инфаркт миокарда.
Влияние проводимого лечения на комбинированные основные макрососудистые и микрососудистые исходы было довольно постоянным для целого ряда подгрупп участников, определенных начальными характеристиками (для разнородности все р>0,1; рис. 5). Кроме того, не было выявлено взаимосвязи между эффектом лечения и исходным систолическим АД, рассматриваемым как непрерывная переменная (p>0,5). Также не было никакого свидетельства разнородности эффектов лечения между теми же подгруппами относительно других результатов, включающих общую летальность, сердечно-сосудистую смерть, общие коронарные события, общие цереброваскулярные события и микроальбуминурию (данные не приводятся).
Рис. 5. Эффективность лечения, назначенного в рамках ис-следования, в отношении комбинированных основных макро- и микрососудистых событий в подгруппах пациентов, различающихся по исходным характеристикам. *АГ (артериальная гипертензия) в анамнезе – пациенты принимали препараты, снижающие АД, до начала исследования или же на момент начала исследования их САД было более 140 мм рт. ст. (или ДАД > 90 мм рт. ст.). Вертикальные пунктирные линии – точечные оценки общей эффективности.
Обсуждение
В исследовании ADVANCE широкое назначение фиксированной комбинации периндоприла и индапамида большому количеству больных с СД 2-го типа привело к снижению риска смерти и риска основных макро- и микрососудистых событий. Уменьшение макро- и микрососудистых осложнений каждого по отдельности было сходным, но не было достоверным. Зафиксировано существенное снижение общих коронарных и почечных событий, но это не касалось общих цереброваскулярных событий или диабетической ретинопатии. Преимущества были получены дополнительно к уже принимаемому лечению, которое на момент окончания исследования включало у более чем 3/4 участников антигипертензивные средства, которые не были назначены в ходе исследования, а также для более 90 % участников один или более антигипергликемический препарат, в том числе инсулин для 1/3 пациентов. Похоже, что эффекты лечения, назначенного в ходе исследования, не зависели от использования сопутствующей терапии на этапе включения (в том числе ИАПФ, которые принимали приблизительно половина участников исследования). Не было также данных, которые свидетельствовали бы о том, что эффекты назначенного в ходе исследования лечения зависели от исходного АД, уровня HbAlc, возраста, пола или наличия в анамнезе сосудистых заболеваний.
На протяжении в среднем 4,3 года исследования риск развития основных макро- и микрососудистых событий был снижен с 16,8 до 15,5 %. Предполагают, что на каждые 66 пациентов, для которых было начато долгосрочное лечение с использованием периндоприла и индапамида, один пациент должен избежать как минимум одного основного макро- и микрососудистого события на протяжении 5 лет, что является непосредственным результатом лечения, назначенного в ходе исследования. Снижение риска основных макро- и микрососудистых событий (на 9 %) было, прежде всего, обусловлено уменьшением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 18 %, что в значительной степени способствовало снижению общей летальности на 14 %. Несмотря на то, что влияние антигипертензивных препаратов на общую летальность наблюдали редко в индивидуальных исследованиях у больных с АГ [16] и у больных с СД [17], метаанализы предварительно подтвердили, что применение антигипертензивных средств может способствовать выживанию [3, 18]. Исходя из результатов исследования ADVANCE, можно сделать вывод, что на протяжении 5 лет можно дополнительно предотвратить одну смерть на 79 пациентов. Изначально предполагали, что в исследовании ADVANCE снижение относительного риска каждого из основных макро- и микрососудистых событий составит 16 %, а ежегодное количество событий – 3 % в группе плацебо. Однако фактическая суммарная частота событий составила только 4 % в год, что намного ниже, чем средняя частота, которая была зафиксирована в предыдущих крупных исследованиях по снижению АД у пациентов с СД 2-го типа [17, 19]. Хотя, согласно результатам, эффективность лечения, вероятно, была несколько меньше, чем изначально предполагалось, верхняя граница доверительного интервала соответствует фактическим результатам, как комбинированным, так и индивидуальным. Не было сделано поправок относительно многоразового статистического исследования [15], однако результат по первичным точкам анализа, согласуется по всем критериям.
Оценка эффективности лечения осуществлялась, по большей части, в таком же направлении и для других случаев, не вошедших в исходные результаты (см. рис. 4), и для комбинированных первичных точек. Она была сходной в разных подгруппах, определенных на основе характеристик на начальном этапе (см. рис. 5). Кроме того, влияние лечения на коронарные события, сердечно-сосудистую смерть и общую летальность в исследовании ADVANCE в значительной степени соответствовало результатам, полученным в более ранних метаанализах плацебо-контролируемых исследований с ИАПФ, в группах, включающих пациентов с СД и без него [3, 20, 21]. Хотя не было существенного влияния лечения, назначенного в ходе исследования, на цереброваскулярные события, данные эффективности лечения в ADVANCE частично совпадают с теми, которые получены в метаанализах. Более частое использование блокаторов кальциевых каналов в группе плацебо (43 % в конце исследования), чем в группе активного лечения (32 % в конце исследования), возможно, было существенным фактором, но роль случайности остается наиболее вероятным объяснением отсутствия явной эффективности в отношении цереброваскулярных событий. Лечение, назначенное в исследовании ADVANCE, привело к снижению на 1/5 частоты развития микроальбуминурии. Этот результат перекликается с другими данными, указывающими на то, что ИАПФ, по сравнению с плацебо или антагонистами кальция, эффективны в предотвращении развития микроальбуминурии [4]. Лечение с помощью ИАПФ оказалось эффективным в снижении прогрессирования микроальбуминурии в макроальбуминурию [4], а также в снижении частоты возникновения новых случаев или прогрессирования нефропатии. Результаты исследования ADVANCE, несмотря на пограничное статистическое значение, полностью согласуются с этими данными. Такая эффективность лечения особенно важна, принимая во внимание высокий риск прогрессирования нефропатии и развития терминальной стадии почечной недостаточности и преждевременной смерти у пациентов, у которых развивается диабетическая нефропатия, а также появляются признаки высокого сердечно-сосудистого риска, связанного с прогрессированием почечной недостаточности [22, 23].
Не были получены данные о том, что активное лечение в АDVANCE приводило к снижению частоты появления или прогрессирования ретинопатии, включая и случаи, установленные с помощью фотокоагуляции сетчатки глаз. Эти сведения противоречат данным исследования UKPDS [5], во время которого было зарегистрировано снижение на треть случаев ретинопатии (в значительной степени это результат снижения фотокоагуляции сетчатки глаз) у пациентов, рандомизированных для более интенсивной антигипертензивной терапии. Однако результаты ADVANCE перекликаются с данными, полученными в результате исследования НОРЕ в подгруппе больных с диабетом [17], среди которых не было существенного снижения в использовании лазерной фотокоагуляции после лечения с помощью рамиприла. Использование лазерной фотокоагуляции является специфическим, но нечувствительным показателем прогрессирования ретинопатии, которая, несомненно, находится под влиянием проводимого лечения и доступа к здравоохранению. В исследовании ADVANCE использование лазерной фотокоагуляции было значительно менее частым (0,6 % в год в группе плацебо), чем в предыдущих исследованиях (1,7 % в год в UKPDS и 2,2 % в год в НОРЕ). Низкая частота лазерной фотокоагуляции ограничила возможности в определении влияния исследуемого лечения на частоту развития ретинопатии. Дальнейшие данные по потенциальной эффективности лечения, назначенного в исследовании, в отношении ретинопатии станут доступными после анализа фотографий сетчатки глаз, полученных в подисследовании ADVANCE [24].
В исследовании ADVANCE пациенты хорошо переносили лечение с использованием фиксированной комбинации. Во время вводного периода, в котором все пациенты, отвечающие критериям включения, получили активное лечение, только 3,6 % были исключены из-за предполагаемых побочных эффектов. В среднем через 4,3 года последующей рандомизации 73 % пациентов из группы активного лечения остались приверженными к принимаемому лечению, что лишь на 1 % меньше, чем в группе плацебо. Эти данные свидетельствуют о том, что во время короткого курса активного лечения лишь у небольшого количества пациентов встречается плохая переносимость. Среди остальных лечение может продолжаться длительное время, как и в случае с плацебо. Этот результат имеет большое практическое значение для оказания медицинской помощи, поскольку требуется только один дополнительный визит для установления того, подходит ли пациент для длительного лечения. В связи с этим последующие посещения врача могут осуществляться раз в 3–6 мес с минимальным требованием для титрования. Эта простая стратегия с последующим снижением частоты сосудистых событий и смерти должна оказаться практичной и пригодной при самых различных клинических обстоятельствах и быть особенно важной при оказании первой медицинской помощи там, где есть практические барьеры для обеспечения индивидуальных режимов титрованного лечения для больных с диабетом.
Схожесть относительной эффективности во всех подгруппах указывает на то, что абсолютная польза в результате лечения будет достигнута скорее за счет снижения риска развития сосудистых осложнений у каждого пациента, чем только за счет их исходного уровня АД. Эти результаты свидетельствуют в пользу лечения не на основе произвольного снижения АД, а, скорее, в пользу оценки сосудистого риска, который повышается у больных с СД 2-го типа даже при отсутствии АГ. Однако снижение совокупных макро- и микрососудистых событий на 9 %, включая снижение сердечно-сосудистой смертности на 18 %, представляет собой только частичную регрессию возросшего в 2 раза фатального и нефатального сосудистого риска, обычно обусловленного диабетом как среди азиатского, так и белого населения [25, 26]. Дальнейшее снижение АД может вызывать даже большее снижение риска [3]. Поскольку менее чем половина всех участников ADVANCE принимали статины, ожидается, что увеличение использования этих средств приведет к существенному дополнительному снижению макрососудистых событий [27, 28]. Кроме того, большее использование антитромбоцитарных средств может уменьшить этот риск, хотя для первоначальной профилактики сосудистых приступов у больных с диабетом это сокращение необходимо доказать в рандомизированных исследованиях [29]. Снижение уровней глюкозы крови с помощью производных сульфонилмочевины или инсулина привело к снижению микрососудистых осложнений глаз, однако неясно, какая эффективность такого лечения при микрососудистых почечных осложнениях, а также при макрососудистых осложнениях у больных с диабетом [19, 30]. Наблюдение в антигипергликемической ветви исследования ADVANCE закончится в декабре 2007 г., и появятся новые сведения об эффективности интенсивного контроля глюкозы для достижения тех или иных результатов.
В заключение следует отметить, что результаты, полученные в исследовании ADVANCE, указывают на то, что широкое применение фиксированной комбинации периндоприла и индапамида для большого количества больных с диабетом уменьшает риск смерти и макро- и микрососудистых осложнений независимо от исходного АД или сопутствующей терапии, которая обычно применяется сегодня у пациентов с СД. Лечение, назначенное в ходе исследования, пациенты хорошо переносили, оно не требовало особого контроля или титрования, и поэтому подходит для использования в широких масштабах клинической практики во всем мире. Если бы преимущества, полученные в исследовании ADVANCE, были применены хотя бы в половине случаев СД во всем мире, то можно было бы предотвратить более чем 1 млн смертей на протяжении 5 лет. По этим причинам сейчас необходимо рассмотреть возможность такого лечения у всех больных с СД 2-го типа.
Литература