КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: липидная нагрузка, инсулинорезистентность, воспаление, иммунный ответ, атерогенез

Значительное увеличение распространенности ишемической болезни сердца (ИБС), отмечаемое в последние два десятилетия в мировом масштабе, многие исследователи связывают с изменениями образа жизни и характера питания. Многократно подтверждено, что заболеваемость ИБС возрастает пропорционально увеличению количества лиц с избыточным весом и ожирением, с наличием гипертриглицеридемии (ГТЕ) [9]. Эта проблема характерна прежде всего для развитых и быстро развивающихся в экономическом отношении стран с достаточно высоким уровнем жизни, в которых население придерживается так называемой „западной диеты” со значительным содержанием липидов.

В настоящее время ожирение превратилось в глобальную проблему, например, более 50 % населения Англии имеют избыточный вес или ожирение [20], и, соответственно, значительно повышенный риск развития ИБС [5]. В то же время, как показано в последнее время, ожирение – не только проявление нарушений обмена липидов. Патогенетическая значимость ожирения связана с тем, что оно относится к числу ведущих компонентов метаболического синдрома (МС) и, по мнению ряда кардиологов, даже является его причиной. Значимость инсулинонезависимого сахарного диабета (ИНЗСД) и МС в качестве его доклинической формы как одной из важнейших проблем кардиологии связана с тем, что эти состояния характеризуются наличием общих патогенетических механизмов с ИБС и рассматриваются в настоящее время как ее патогенетическая основа и эндокринологический эквивалент [7, 14, 18].

В патогенезе МС и ИНЗСД ожирение сочетается с такими важнейшими факторами атерогенеза, как инсулинорезистентность (ИР), системное воспаление, гипертензия, дислипидемия с наличием ГТЕ, сниженного уровня холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на уровне нормального или незначительно измененного содержания общего ХС и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Многие авторы отмечали при ожирении также повышение свертывающего потенциала крови и дисфункцию эндотелия [16]. Это определяет значимость МС и ожирения в качестве одного из его важнейших компонентов атеросклероза, ИБС и, что особенно значимо, агрессивной формы ее течения.

Показано, что у лиц с МС, но без признаков ИБС, частота развития основных кардиальных явлений на протяжении 4,5 года наблюдения в 5 раз выше, чем у лиц без МС (соответственно 19,9 и 3,9 %) [4], а риск возникновения инфаркта миокарда (ИМ) у лиц с сочетанием ИБС и ИНЗСД повышен до того же уровня, что и у лиц, уже перенесших ИМ. Кроме того, у таких больных закономерно отмечают осложнение течения ИМ, и летальность от него повышается примерно в 2 раза.

В то же время, окончательно еще не установлено, в какой степени ожирение имеет самостоятельное значение как фактор патогенеза атеросклероза и определяется ли его патогенетическая роль прежде всего нарушениями обмена липидов и липопротеинов (ЛП), развитием ГТЕ. Кроме того, до настоящего времени не изучен вопрос, возникает ли комплекс проатерогенных нарушений при ожирении только как следствие возрастания массы жировой ткани. Он может являться также результатом прямого действия тех факторов, которые вызывают ожирение, прежде всего - избыточного питания, высокого потребления алиментарных липидов, и эти факторы могут оказывать непосредственный проатерогенный эффект и в отсутствие признаков ожирения. Кроме того, не ясен вопрос, имеют ли особенности течения атеросклероза и ИБС при наличии МС только количественный характер, проявляясь в виде активации традиционных факторов атеросклероза, или же они отражают особенности его патогенеза, связанные с наличием ИР и нарушением регуляторного действия инсулина на системный метаболизм и на другие физиологические константы.

В ряде исследований показано, что патогенетическая роль ожирения и хронической алиментарной перегрузки организма липидами как его непосредственной причины имеет комплексную природу, поскольку жировая ткань является одним из важнейших источников провоспалительных цитокинов и ответственна примерно за 25 % интерлейкина-6 (ИЛ-6), находящегося в крови. Установлено, что по мере возрастания массы жировой ткани возрастает содержание в ней не только адипоцитов, но и макрофагов, которые продуцируют цитокины ИЛ-6 и фактор некроза опухоли а, что позволяет рассматривать ожирение как хроническое воспаление низкой градации [11, 15]. В связи с этим, ожирение сопровождается, как правило, развитием ИР, поскольку провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, способны нарушать передачу в клетку инсулинового сигнала [6, 10, 13].

В свою очередь, ИР не ограничивается нарушениями обмена глюкозы, развитием гипергликемии. Исследования в течение последних 10 лет показано, что инсулин совершенно необоснованно длительно рассматривался только как регулятор метаболизма углеводов. Установлено, что он даже в большей степени участвует в метаболизме липидов и ЛП, уменьшает их содержание в крови. Это определяется способностью инсулина угнетать гормон-чувствительную липазу адипоцитов, активировать синтез в них триглицеридов (ТГ), что в результате приводит к депонированию липидов в жировой ткани. Кроме того, инсулин угнетает синтез апоВ и ТГ в гепатоцитах с уменьшением продукции и высвобождения ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) [19], активирует липопротеиновую липазу с усилением катаболизма ЛПОНП в крови, способствует захвату свободных жирных кислот из крови скелетными мышцами и гепатоцитами. Поэтому характер нарушений метаболизма при хронической перегрузке липидами и ожирении определяется не только возрастанием содержания липидов в крови в результате их избыточного поступления в организм, но и целым комплексом активных реакций метаболической природы, среди причин которых ведущая роль принадлежит ИР.

Помимо метаболического действия, инсулин обладает также противовоспалительным эффектом, способностью усиливать продукцию в эндотелии оксида азота, что обусловливает антиатерогенные, вазомоторные свойства эндотелия и его способность подавлять митотическую активность клеток сосудистой стенки. В связи с этим избыточное потребление липидов с последующим развитием ожирения и ИР сопровождается глобальными изменениями гомеостаза с нарушениями метаболизма липидов, ЛП и углеводов, развитием дислипидемии и гипергликемии, дисфункции эндотелия с ремоделированием сосудистой стенки и активацией в ней воспаления.

Эти данные ставят под сомнение общепринятую точку зрения, в соответствии с которой МС и лежащая в его основе ИР являются прямым следствием ожирения, сочетающегося с перманентным возрастанием содержания в крови ТГ и свободных жирных кислот (СЖК). Неоднократно показано, что даже транзиторное возрастание содержания ТГ в крови после приема пищи сочетается с появлением признаков, характерных для МС и ИР, прежде всего - дисфункцией эндотелия с нарушением эндотелий-зависимого расслабления (ЭЗР), активацией оксидантного стресса и системного воспаления, повышением коагуляционного потенциала крови. Установлено, что даже транзиторная и умеренная ГТЕ у здоровых лиц не является безразличной для организма и вызывает ряд изменений, граничащих с патологическими. В норме эти изменения развиваются параллельно с изменениями содержания липидов в крови, характерных для состояния так называемой „липемии после приема пищи”, и исчезают после нормализации липидного состава крови. В экспериментальных и клинических исследованиях неоднократно показано, что через 4 ч после приема пищи или внутривенной инфузии интралипида – липидного препарата, применяемого в клинике для парентерального питания, в крови резко возрастает содержание ТГ. В этом состоянии даже у нормальных здоровых добровольцев достоверно снижается функциональная активность эндотелия и угнетается эндотелий-зависимое расслабление, появляются признаки развития системного воспаления в виде повышения уровня С-реактивного протеина (СРП). При этом выраженность возрастания содержания ТГ в крови и длительность периода, в течение которого происходит нормализация содержания липидов, отражают толерантность организма к липидам и могут существенно изменяться при наличии проатерогенных сдвигов биохимического состава крови.

В норме липидный состав крови после приема пищи нормализуется в течение 6 ч, и за это же время исчезают функциональные нарушения, связанные с действием избытка липидов в крови. Однако при частом приеме пищи, содержащей липиды, что характерно для диеты „западного типа”, состояние ППЛ суммарно может достигать 18-20 ч в сутки, то есть практически все время бодрствования. Это означает, что в подобных условиях экзогенная нагрузка липидами по характеру действия может приравниваться к эффекту хронической эндогенной липидной нагрузки, возникающей при ожирении, и может лежать в основе инициации атеросклеротического процесса, его прогрессирования, развития ИБС и тяжелых форм ее клинического течения. Подтверждению этой гипотезы посвящено настоящее исследование, в которое были включены молодые здоровые контрольные лица и больные с выраженным атеросклерозом, но без избыточной массы тела и ожирения.

Материал и методы

Влияние острой липидной нагрузки и изменения характера реакции на нее у лиц с клинически манифестированной ИБС исследовали с участием 15 молодых здоровых лиц среднего возраста ((24,3±1,6) года (контрольная группа) и 62 больных с ИБС, у которых ИБС верифицировалась ИМ, перенесенным за 12-14 сут до начала исследования (основная группа). Больных с наличием избыточной массы тела (индекс массы тела (ИМТ) более 25 кг/м²), ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), сахарным диабетом (СД) 2-го типа и гипергликемии натощак в исследование не включали. У всех исследованных утром натощак проводили внутривенный забор крови из локтевой вены и определяли величину показателей, характеризующих состояние метаболизма липидов, ЛП и глюкозы, интенсивность системного воспаления, выраженность оксидантного стресса.

Учитывая тяжесть состояния больных с ИБС, липидная нагрузка имела умеренный характер и составляла примерно 1/3 стандартной, которая применяется в клинических исследованиях [1]. Нагрузка заключалась в потреблении утром натощак 0,6 г сливочного масла на 1 кг веса, через 4 ч после чего осуществляли забор крови и определение всех биохимических параметров. В соответствии с проведенными расчетами, примененная липидная нагрузка по калорийности и содержанию липидов была сопоставима с той, которая возникает после стандартного приема пищи.

В крови определяли содержание общего ХС, ТГ, СЖК, спектр ЛП крови, глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Активность системного воспаления оценивали по содержанию СРП в плазме крови, содержанию малонового диальдегида (МДА) в циркулирующих моноцитах. Об интенсивности оксидантного стресса судили по результатам хемилюминесценции, содержанию в плазме крови МДА - конечного продукта перекисного окисления липидов, активности каталазы – важнейшего фермента антиоксидантной защиты. Определяли наличие и содержание модифицированных ЛП в плазме крови посредством биотестирования макрофагами мышей. По результатам определения количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови судили о выраженности специфического иммунного воспаления, по содержанию в ЦИК ХС и ТГ оценивали аутоантигенные свойства модифицированных ЛПНП и ЛПОНП. Использованные методические подходы детально описаны в ранее опубликованной работе [3].

Полученный цифровой материал обработан с помощью пакета статистического анализа “Microsoft Excel 2000”. Для определения достоверности различия средних данных после проведенного вмешательства и различия средних данных в исследованных группах использовали t-критерий Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствовали о том, что острая липидная нагрузка даже у здоровых лиц сопровождалась развитием умеренно выраженных, но достоверных изменений исследованных показателей. Через 4 ч отмечено, прежде всего, возрастание содержания в плазме крови ТГ (на 16,4 % - с (0,85±0,06) до (0,99±0,07) ммоль/л, P<0,05) и ХС ЛПОНП (на 18,4 % - с (0,38±0,03) до (0,45±0,03) ммоль/л, P<0,05). Это обусловило достоверное увеличение коэффициента атерогенности (КА) (на 15 % - с (1,85±0,11) до (2,12±0,11) усл. ед., P<0,05), несмотря на отсутствие закономерных изменений содержания в крови общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Эти данные свидетельствовали о сдвиге спектра ЛП крови проатерогенной направленности. Параллельно наблюдали резкое увеличение содержания СЖК в крови (на 81 % - с (0,31±0,02) до (0,56±0,03) ммоль/л, P<0,001).

Эти изменения в условиях липидной нагрузки имели первичный характер, и их следствием было сочетанное изменение показателей обмена глюкозы, системного воспаления и свободнорадикальных реакций, как и возрастание атерогенного потенциала плазмы. Несмотря на отсутствие закономерных изменений содержания глюкозы в крови, уровень в ней гликозилированного гемоглобина повысился на 20 % (с (1,47±0,06) до (1,75±0,08) мкмоль фруктозы/1 г Hb, P<0,01). Об активации системного воспаления свидетельствовало достоверное значительное возрастание содержания в крови СРП (на 61 % - с (1,80±0,12) до (2,89±0,19) мг/л, P<0,001), а также содержания МДА в циркулирующих моноцитах (на 26 % - с (1,01±0,07) до (1,27±0,07) мкмоль/мг белка, P<0,01).

Результаты биотестирования крови макрофагами мышей свидетельствовали о том, что острая липидная нагрузка приводила к отчетливому усилению модификации ЛП крови и возрастанию ее атерогенного потенциала. Так, содержание ХС в макрофагах после инкубации с плазмой увеличилось на 27 % по сравнению с таковым до нагрузки (соответственно (106,17±6,41) и (91,45±6,11) мг/мкг белка, P<0,05), а содержание ТГ в макрофагах в этих условиях увеличилось на 21 % (соответственно (38,85±2,21) до (45,35±2,33) мг/мкг белка, P<0,05). Эти данные указывали на примерно пропорциональное увеличение содержания в крови модифицированных ЛПНП и ЛПОНП (рис.1).

Рис. 1. Изменения показателей у здоровых лиц при проведении острой липидной нагрузки. ММ – макрофаги мышей; МЦ – моноциты.

Изменения, которые возникали при острой липидной нагрузке, также характеризовались системностью, но имели значительно большую выраженность (рис. 2). При аналогичной интенсивности нагрузки содержание ТГ в крови через 4 ч увеличилось в 5,8 раза, по сравнению с таковым в контрольной группе. Так, прирост содержания ТГ в крови достиг среднем 0,82 ммоль/л (с (2,37±0,18) до (3,19±0,21) ммоль/л, P<0,01), в контрольной группе - 0,14 ммоль/л. У больных с ИБС в результате нагрузки содержание в крови ХС ЛПОНП увеличилось примерно в 6 раз: на 0,42 ммоль/л (с (1,08±0,08) до (1,50±0,09) ммоль/л P<0,01), в контрольной группе - на 0,07 ммоль/л. В то же время, изменения содержания в крови общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП были на уровне тенденции и не имели статистически достоверного характера. Тем не менее, КА увеличился на 55 % по сравнению с таковым в контрольной группе (соответственно на 0,42 и 0,27 усл. ед.).

Рис. 2. Сопоставление выраженности прироста исследованных показателей после острой липидной нагрузки у больных с ишемической болезнью сердца.

После проведения острой липидной нагрузки у больных с ИБС были значительно выражены нарушения обмена глюкозы. Содержание HbA1c в крови увеличилось на 0,96 мкмоль/фруктозы/1 г Hb (с (5,65±0,31) до (6,61±0,25) мкмоль/фруктозы/1 г Hb, P<0,01), то есть в 3,4 раза больше, чем в контрольной группе, в которой прирост содержания HbA1c составлял только 0,28 мкмоль/фруктозы/1 г Hb.

Значительно более выраженный характер у больных с ИБС имела также активация системного воспаления и свободнорадикальных реакций. Несмотря на резко увеличенное исходное содержание СРП в крови, после проведения липидной нагрузки его уровень увеличился на 5,89 мг/л (с (14,90±1,53) до (20,79±1,37) мг/л, P<0,001) и в 5,4 раза превысил величину реакции у здоровых лиц, у которых содержание СРП после нагрузки увеличилось 1,09 мг/л. Содержание МДА в циркулирующих моноцитах в группе больных с ИБС после нагрузки возросло на 1,56 мкмоль/1 мг белка (с (4,77±0,25) до (6,23±0,16) мкмоль/мг белка, P<0,001), - в 6 раз больше, чем у лиц контрольной группы, у которых его уровень увеличится на 0,26 мкмоль/мг белка. У больных с ИБС активация оксидантного стресса имела закономерный и значительно более выраженный характер, и содержание МДА в плазме крови увеличилось на 1,06 мкмоль/л (с (4,76±0,20) до (5,82±0,11) мкмоль/л, P<0,01), тогда как у лиц контрольной группы после проведения нагрузки увеличение содержания МДА в плазме крови была меньшим почти в 12 раз и имело статистически недостоверный характер. Величина показателя спонтанной хемилюминесценции (СХЛ) в группе больных с ИБС увеличилась после нагрузки более чем на 80 % (с (7096,1±1179,7) до (13248,9±1705,3) имп./5 мин, P<0,01), активность каталазы снизилась на 24 % (с (5,75±0,16) до (4,36±0,09) мккат/л, P<0,001), тогда как у лиц контрольной группы изменения этих показателей были значительно менее выраженными и статистически недостоверными.

У больных с ИБС значительно возрастала значимость липидной нагрузки как фактора проатерогенной модификации ЛП крови. Содержание ТГ в тестирующих макрофагах после инкубации с плазмой увеличилось на 213,7 мг/мкг белка (с (412,7±28,9) до (626,0±20,9) мг/мкг белка, P<0,001), тогда как в контрольной группе увеличение этого показателя было в 32 раза меньшим и составляло 6,6 мг/мкг белка. Увеличение содержания ХС в макрофагах в основной группе составляло 148,7 мкг/мг белка (с (352,0±20,5) до (500,7±202,2) мкг/мг белка, P<0,001) и превысило величину реакции у лиц контрольной группы, у которых оно составляло 14,7 мг/мкг белка, то есть было больше чем в 10 раз.

Помимо этого, у больных с ИБС острая липидная нагрузка приводила к развитию изменений, которые не возникали в контрольной группе. Прежде всего, это касалось выраженного влияния липидной нагрузки на иммунный статус и иммуногенность ЛП крови. Отмечено значительное возрастание общего содержания в крови ЦИК, сочетающееся с увеличением количества мелких и средних ЦИК, обладающих выраженным провоспалительным действием. Так, общее содержание ЦИК увеличилось после нагрузки на 449,2 усл. ед. или 36 % (с (1254,1±89,7) до (1703,3±98,7) усл. ед. P<0,01), содержание мелких ЦИК – на 275,2 усл. ед. или 33 % (с (835,3±36,9) до (1110,5±51,7) усл. ед., P<0,02), средних ЦИК – на 190,3 усл. ед. или 52,5 % (с (361,9±19,3) до (552,2±47,1) усл. ед., P<0,02). В то же время количество крупных ЦИК, способствующих нейтрализации антигена, но не обладающих провоспалительным действием, способностью активировать систему комплемента и моноциты/макрофаги, имело тенденцию к уменьшению.

Результаты липидной нагрузки свидетельствовали также о том, что иммунная реакция у больных с ИБС в значительной мере имела аутоиммунный характер с участием модифицированных ЛП в качестве антигенов. На это указывало сочетание увеличенного содержания в крови ЦИК с возрастанием содержания в них ХС и ТГ. Так, концентрация ХС в ЦИК увеличилась в результате нагрузки на 11,2 мг/дл или 29 % (с (39,05±2,87) до (50,26±3,03) мг/дл, P<0,02), содержание ТГ возросло в еще большей степени - на 47,1 мг/дл или 112 % (с (41,91±3,13) до (89,01±5,01) мг/дл, P<0,001). Эти данные свидетельствовали о том, что ЛПОНП, продуцируемые гепатоцитами у больных с ИБС даже в хроническом состоянии, обладают не только атерогенными, но и антигенными свойствами, и вызывают развитие аутоиммунной реакции. Эта реакция значительно усиливается в условиях липидной нагрузки и может в значительной степени определять резкую активацию системного воспаления, отмеченную у больных с ИБС после нагрузки (рис. 3).

Рис. 3. Изменения показателей свободнорадикального окисления, иммунного статуса и аутоантигенности липопротеинов плазмы у больных с ИБС после проведения острой липидной нагрузки (изменения выражены в процентах к исходным значениям). Все представленные изменения статистически достоверны (P<0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что даже однократное умеренное потребление липидов у здоровых лиц сопровождается развитием комплекса изменений, которые имеют выраженную проатерогенную направленность и по своей структуре аналогичны тем, которые отмечаются при ожирении и МС. Отчетливо и закономерно возрастало содержание в крови ТГ и ХС ЛПОНП, развивались провоспалительные сдвиги, появлялись признаки ИР, происходила выраженная проатерогенная модификация ЛП крови. Эти изменения у лиц с манифестированной ИБС имели значительно более выраженный характер, так как при той же интенсивности нагрузки увеличение содержания ТГ и ХС ЛПОНП было почти в 6 раз больше, чем у здоровых лиц. В соответствии с этим значительно возрастала и выраженность изменений, инициированных ГТЕ. Происходило резкое возрастание системного воспаления, значительно активировались свободнорадикальные реакции, более выраженными были признаки нарушений обмена глюкозы. Значительно более выраженным у больных с ИБС было также проатерогенное действие липидной нагрузки, и увеличение содержания в крови модифицированных ЛПНП было больше в 10 раз, чем у здоровых, а увеличение содержания ЛПОНП в 33 раза превышало таковой у здоровых лиц.

Помимо этого, липидная нагрузка у больных с ИБС сопровождалась активацией специфического иммунного ответа, о чем свидетельствовало значительное возрастание содержания в крови ЦИК в сочетании с возрастанием содержания в ЦИК ХС (на 28 %) и, особенно, ТГ (на 112 %). Эти данные указывали на то, что у больных с ИБС был выраженный иммунный ответ, роль аутоантигена в котором выполняли модифицированные ЛПНП и ЛПОНП и который резко активировался при проведении нагрузки. Анализ этих данных позволяет сделать заключение, что липидная нагрузка приводит не только к возрастанию содержания ЛП в крови, но вызывает их качественные изменения в виде проатерогенной модификации и появления аутоантигенных свойств.

Полученные данные также свидетельствуют о том, что поступление экзогенных липидов, как и наличие ожирения у больных с ИБС могут быть не только фактором проатерогенной направленности, но и причиной развития клинических проявлений атеросклероза, в частности - острого коронарного синдрома и ИМ. Результаты исследований последних лет указывают на то, что между традиционными механизмами атеросклероза, прежде всего ГХЕ, и риском развития ИМ отсутствует зависимость, тогда как у большинства больных с ИБС развитию ИМ предшествует активация системного воспаления, развитие аутоиммунной реакции. Причиной этих сдвигов является значительное возрастание содержания в крови модифицированных ЛП, которые обладают провоспалительными и антигенными свойствами и способствуют дестабилизации течения ИБС [3]. Результаты наблюдения у 96 пациентов с верифицированной ИБС в течение 4,5 года свидетельствовали о том, что риск развития острого коронарного синдрома имеет сильную корреляционную связь с содержанием в крови модифицированных ЛП и титром антител к ним. При распределении всех пациентов на две подгруппы по 75-й персантиле содержания в крови модифицированных ЛП соотношение частоты развития ИМ между подгруппами составляло 3,6 [17]. В исследовании, проведенном у 3033 пациентах с ИБС, риск развития ИМ у лиц с повышенным уровнем в крови модифицированных ЛП был выше более чем в 2 раза, а в верхней квинтиле их содержания был выше в 5,7 раза параллельно с возрастанием содержания в крови мелких плотных частиц ЛПНП, отражающих наличие ИР с ГТЕ и другими метаболическими нарушениями [12].

Условия проведения исследования не позволили проводить мониторирование динамики изменений, возникающих при проведении липидной нагрузки. Однако ранее в работе, выполненной в условиях эксперимента, мы установили, что проведение близкой по выраженности липидной нагрузки у нормальных кролей сопровождалось достаточно быстрым исчезновением отмеченных изменений, и уже через 24 ч не отмечалось никаких отклонений от исходных величин. Однако у кролей с экспериментальной моделью системных метаболических нарушений, вызванной длительным содержанием на обогащенной липидами диете, изменения продолжали нарастать в течение 24 ч, и к концу этого периода значение исследованных показателей достоверно превышало то, которое было отмечено через 4 ч после нагрузки. Эти данные позволяют предположить, что действие липидной нагрузки у больных с наличием метаболических нарушений, характерных для атеросклероза, также характеризовалось не только большей выраженностью возникающих изменений, но и значительно большей длительностью их действия, и потому более выраженным повреждающим эффектом [3].

Причиной резкого снижения толерантности организма к липидам у больных с ИБС является, по-видимому, наличие у них выраженной или скрытой ИР. В результате снижения чувствительности к инсулину ткани, особенно жировая ткань, теряют способность захватывать и депонировать липиды, уменьшать их содержание в крови. В нормальных условиях при сохраненной чувствительности к инсулину увеличение его концентрации после приема пищи способствует достаточно быстрой нормализации содержания в крови как глюкозы, так и липидов. Однако в условиях ИР как гиперлипидемия, так и гипергликемия после приема пищи имеют значительно более выраженный, более затяжной характер и инициируют развитие системного воспаления, оксидантного стресса, модификации ЛП крови с появлением у них проатерогенных и иммуногенных свойств.

Выводы

1. Острая липидная нагрузка даже у здоровых лиц вызывает транзиторное развитие системных изменений, качественно близких к тем, которые характерны для метаболического синдрома и ожирения, но имеющих меньшую выраженность.
2. Толерантность к липидам резко снижена у лиц с клиническими проявлениями атеросклероза и ишемической болезни сердца, и изменения, связанные с липидной нагрузкой, имеют значительную выраженность и сохраняются на протяжении длительного времени.
3. Липидная нагрузка у больных с ишемической болезнью сердца может иметь значение одного из важнейших факторов дестабилизации клинического течения и развития острого коронарного синдрома, поскольку приводит к резкой модификации липопротеинов крови с активацией аутоиммунной реакции на них и возрастанием выраженности системного воспаления.

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. - М.: Триада-Х, 2000. - 411 с.
2. Талаева Т.В., Амосова Е.Н., Братусь В.В. Механизмы инициации острого коронарного синдрома: роль модифицированных липопротеинов как аутоантигенного фактора // Укр. кардіол. журн. - 2006. - № 5. - С. 15-23.
3. Талаева Т.В., Малиновская И.Э., Третяк И.В. и др. Алиментарная перегрузка липидами и нарушение толерантности к ним как факторы атерогенеза, развития и прогрессирования ишемической болезни сердца // Укр. кардіол. журн. – 2004. - № 1. - С. 72-79.
4. Bonora E., Targher G., Formentini G. et al. The Metabolic Syndrome is an independent predictor of cardiovascular disease in Type 2 diabetic subjects. Prospective data from the Verona Diabetes Complications Study // Diabet. Med. - 2004. - Vol. 21, № 1. - P. 52-58.
5. Broom I. Thinking around abdominal obesity and cardiovascular risk // Brit. J. Diabetes Vasc. Dis. -2006. - Vol. 6, № 2. - P. 58-61.
6. Clapp B.R., Hingorani A.D., Kharbanda R.K. et al. Inflammation-induced endothelial dysfunction involves reduced nitric oxide bioavailability and increased oxidant stress // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 172-178.
7. Day C. Diagnostic definitions - metabolic syndrome // Brit. J. Diabetes Vasc. Dis. -2005. - Vol. 5. - P. 115-118.
8. Despres J.P., Lemieux I., Prud'homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients // Brit. Med. J. - 2001. - Vol. 322. - P. 716-720.
9. Emery E.M., Schmid T.L., Kahn H.S. et al. A review of the association between abdominal fat distribution, health outcome measures, and modifiable risk factors // Amer. J. Health Promot. - 1993. - Vol. 7. - P. 342-353.
10. Festa A., D'Agostino R. Jr, Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 42-47.
11. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // New Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1685-1695.
12. Holvoet P., Kritchevsky S.B., Tracy R.P. et al. The metabolic syndrome, circulating oxidized LDL, and risk of myocardial infarction in well-functioning elderly people in the health, aging, and body composition cohort // Diabetes. -2004. - Vol. 53, № 4. - P. 1068-1073.
13. Klein S. The case of visceral fat: argument for the defense // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113. - P. 1530-1532.
14. Laight D.W., Carrier M.J., Anggard E.E. Antioxidants, diabetes and endothelial dysfunction // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 47. - P. 457-464.
15. Raghavan R.P., Laight D.W., Shaw K.M., Cummings M.H. Aspirin and diabetes // Brit. J. Diabetes Vasc. Dis. - 2006. - Vol. 6, № 2. - P. 74-82.
16. Ritchie S.A., Ewart M.A., Perry C.G. et al. The role of insulin and the adipocytokines in regulation of vascular endothelial function // Clin. Sci. (Lond). - 2004. - Vol. 107. - P. 519-532.
17. Shimada K., Mokuno H., Matsunaga E. Predictive value of circulating oxidized LDL for cardiac events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 843-844.
18. Stern M.P. Diabetes and cardiovascular disease. The "common soil" hypothesis // Diabetes. - 1995. - Vol. 44. - P. 369-374.
19. Valabhji J., Elkeles R.S. Dyslipidemia in type 2 diabetes: epidemiology and biochemistry // Brit. J. Diabetes Vasc. Dis. – 2003. - Vol. 3, № 3. - P. 184-189.
20. York D.A., Rossner S., Caterson I. et al. Obesity, a worldwide epidemic related to heart disease and stroke group I: worldwide demographics of obesity // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 463-470.

Поступила 03.04.2007 г.

Іnsulin resistance and systemic inflammation as effector mechanisms of alimentary lipids proatherogenic action

V.V. Ambroskina, Т.А. Кriachok

The work was devoted to the elucidation of the role of exogenic lipid loading as pathogenetic factor of atherosclerosis and ischemic heart disease. The role of insulin resistance and systemic inflammation in proatherogenic action of lipid loading and changes of lipid tolerance in patients with ischemic heart disease was investigated as well. It was established that acute moderate lipid loading evoked significant systemic metabolic change, appearance of signs of systemic inflammation and proatherogenic properties of blood lipoproteins, even in control healthy persons. The results of acute lipid loading in patients with ischemic heart disease showed the decreased lipid tolerance. The same loading intensity evoked 6 times more pronounced rise of blood content of triglycerides and very low-density lipoproteins. Accordingly, lipid loading produced much more pronounced systemic reaction with development of significant insulin resistance, systemic inflammation, sharp increase of the intensity of lipoprotein atherogenic modification. These lipoproteins obtained the antigenic properties and initiated activation of autoimmune reaction. The obtained data show that lipid loading may initiate the development and progression of atherosclerosis, ischemic heart disease and may induce its severe complications.