КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, метаболический синдром, тактика ведения больных
 
В большинстве развитых и развивающихся стран у 25 % взрослого населения выявляют артериальную гипертензию, причем у лиц старше 60 лет этот показатель возрастает до 50 %, как у женщин, так и у мужчин [24].

Более того, предполагается, что темпы распространенности артериальной гипертензии будут возрастать, и к 2025 г. этот показатель составит 29 % (1,56 биллиона жителей планеты), что обусловлено демографическими изменениями, увеличением частоты ожирения и урбанизацией популяций в экономически развитых странах [14].

В последние годы достигнуто понимание по вопросам участия различных регуляторных систем в повышении артериального давления. В проспективных эпидемиологических исследованиях получены важные данные о неблагоприятных последствиях артериальной гипертензии, а именно поражении органов-мишеней, что символизирует собой переход заболевания от дисрегуляторного состояния до структурно-функциональных изменений сердца, почек, головного мозга, органа зрения.

Углубленное изучение клинических осложнений гипертензии привело к созданию концепции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Накоплен достаточно большой статистический материал, базирующийся на многочисленных популяционных исследованиях, который позволяет говорить о вкладе каждого из изученных факторов в возникновение, течение, прогрессирование и исход кардиальной патологии. Внимание исследователей уже давно привлек факт существования комплекса стабильных и устойчивых метаболических нарушений, имеющих общие этиологические истоки и сходные патофизиологические проявления с последующим развитием осложнений. В связи с тем, что в историческом аспекте было идентифицировано достаточно большое количество нарушений обмена липидов, углеводов, сочетающихся с артериальной гипертензией и ожирением, были предприняты попытки интегрировать эти признаки, объединив в единый кластер. Безусловно, в научной литературе, посвященной этой проблеме, наиболее часто цитируют G.M. Reaven, который в 1988 г. объединил комплекс метаболических факторов. Он наблюдал, что индивидуальные признаки данного состояния связаны общей этиологией – инсулинорезистентностью [18]. В настоящее время в международной и отечественной медицине чаще всего используется термин метаболический синдром (синоним – синдром инсулинорезистентности).

Структура метаболического синдрома была стандартизована и систематизирована международными организациями и различными программами: ВОЗ (1998), образовательной программой США по холестерину (2001), Американской ассоциацией клинических эндокринологов (2003). Несмотря на эволюцию диагностических критериев, наиболее устойчивыми остаются: ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушенная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность. В руководстве Европейской ассоциации изучения диабета и Европейского общества кардиологов (2007) предлагается определение метаболического синдрома, разработанное экспертами Международной федерации по диабету [6].

Патогенез метаболического синдрома и его компонентов сложный и не до конца изучен. Тем не менее, уровень накопленных знаний позволяет утверждать, что наиболее важными факторами его возникновения служат центральное ожирение и инсулинорезистентность. Окружность талии – клинический скринирующий маркер метаболического синдрома –  имеет с ним более тесную ассоциацию, чем индекс массы тела.

Получены убедительные данные, что каждый из компонентов метаболического синдрома представляет собой фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Очень важно, что комбинация этих факторов оказывает аддитивный эффект. Дисфункция адипоцитов, инсулинорезистентность по типу триггерных механизмов запускают каскад гемодинамических, нейрогуморальных, иммуновоспалительных реакций, которые служат основой для развития атеросклеротического поражения сосудов различной локализации. Следовательно, общеизвестные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний были дополнены нетрадиционными, такими как дисфункция эндотелия, воспаление, коагулопатии.

Веский аргумент этой гипотезы – результаты эпидемиологического исследования, установившие взаимосвязь между сердечно-сосудистой заболеваемостью, смертностью и метаболическим синдромом [11]. Группа исследователей из Финляндии, используя критерии метаболического синдрома в соответствии с образовательной программой США по холестерину и ВОЗ, выявила, что на протяжении 11 лет наблюдения у 1209 мужчин среднего возраста с метаболическим синдромом относительный риск возникновения ишемической болезни сердца увеличился в 2,5–4 раза [16]. Развитие инфаркта миокарда у лиц в возрасте меньше 40 лет сопряжено с инсулинорезистентностью, которая положительно коррелирует с величиной комплекса интима-медиа сонных артерий.

Ожирение – главный фактор риска ишемической болезни сердца, ведущей причины смертности во всем мире. Это подтверждается результатами Фремингемского исследования, в котором доказана роль избыточной массы тела и ожирения как детерминант сердечно-сосудистого риска [23]. У лиц с ожирением в 1,5–2 раза повышен риск возникновения ишемической болезни сердца, и 15–20 % всех случаев этой патологии связаны с ожирением и избыточной массой тела [9]. Ожирение значительно сокращает продолжительность жизни, особенно у лиц молодого возраста [7].

Следовательно, вполне оправдано создание концепции кардиометаболического риска. Каждый из компонентов метаболического синдрома формирует патогенный фон, который предопределяет развитие фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Ожирение и инсулинорезистентность признаны фундаментальными и ведущими причинами дислипидемии, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2-го типа. Механизмы, с помощью которых ожирение и инсулинорезистентность приводят к широкому спектру органных, тканевых и молекулярных нарушений, в настоящее время активно изучаются.

Кардиометаболический риск имеет гетерогенную природу и трансформируется в патогенез наиболее распространенных заболеваний – атеросклероза, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, инсульта.

Связующим звеном между риском развития ишемической болезни сердца и избыточной массой тела  является дислипидемия. Установлено, что при прогрессировании ожирения развивается атерогенная направленность липидного профиля: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Установлена положительная корреляция между индексом массы тела и уровнем триглицеридов, тем не менее, отрицательная корреляция между содержанием холестерина липопротеидов высокой плотности и индексом массы тела имеет более важное значение, чем повышенный уровень триглицеридов [1]. Низкий уровень липопротеидов высокой плотности – меньше 40 мг/д (1 ммоль/л) является фактором развития атеросклероза. Среди причин снижения этого показателя – избыточная масса тела, ожирение, гиподинамия. Механизм прямого атерогенного эффекта сниженного уровня холестерина липопротеидов высокой плотности состоит в уменьшении обратного транспорта холестерина, повышении агрегации тромбоцитов, развитии воспалительного процесса в артериях. Исходя из результатов эпидемиологических и клинических исследований  предложено комплексное определение концентрации триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, окружности талии, уровня инсулина натощак для идентификации лиц с высоким риском развития ишемической болезни сердца [8, 15, 22].

Повышенный риск тромботических осложнений значительно чаще встречается у лиц с ожирением. В эпидемиологических исследованиях установлена четкая корреляция между гиперкоагуляцией и снижением фибринолитической активности крови, а также индексом массы тела или соотношением талия/бедра. Лица с ожирением имеют более высокий уровень следующих показателей: фибриноген, плазминоген, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа [3, 19].

Компоненты метаболического синдрома, такие как ожирение и инсулинорезистентность, ассоциируются с дисфункцией эндотелия. Висцеральное ожирение, определяемое по критериям показателя талия/бедра, явилось независимым предиктором эндотелиальной дисфункции даже у здоровых лиц [5]. Влияние ожирения и типа распределения жировой ткани на эндотелиальную дисфункцию у лиц пожилого возраста, возможно, менее выражено, чем у лиц молодого возраста [12].

В механизмы, определяющие ухудшение функции эндотелия при абдоминальном ожирении, вовлекаются различные иерархические структуры. Установлено, что адипоциты – это не только депо энергии, но также активные секреторные клетки, которые продуцируют ангиотензиноген, индуцибельную синтазу оксида азота, цитокины, лептин, гормоны.

Повышенная продукция ангиотензиногена абдоминальным жиром, видимо, объясняет высокий циркулирующий уровень этого пептида при алиментарном ожирении [2, 4].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) жировой ткани в последние годы приковывает к себе внимание, поскольку накапливаются экспериментальные доказательства вовлечения этой системы в патофизиологию артериальной гипертензии, обусловленной ожирением. У мышей ангиотензиноген, вырабатываемый адипоцитами, может действовать локально, определяя рост и дифференциацию этих клеток (адипоцитов), а также может секретироваться в кровоток, внося свой вклад в циркулирующий пул ангиотензина [17]. Активация тканевой РАС с последующим увеличением ангиотензина II рассматривается как фактор, определяющий многие компоненты метаболического синдрома, в первую очередь снижение чувствительности к инсулину [21]. Ангиотензин ІІ рассматривается как регуляторный гормон, стимулирующий сокращение гладкомышечных клеток сосудов, высвобождение альдостерона и задержку натрия. Кроме того, установлено, что ангиотензин ІІ может действовать локально как хемокин, индуцируя клеточный рост, дифференциацию, гипертрофию. Хотя классически РАС ответственна за коррекцию гипотензии, возникающую при изменении периферического сопротивления сосудов и электролитного гомеостаза, она также важна для долговременного контроля артериального давления, прогрессирования диабетической нефропатии и развития гипертензивного сердца.

РАС обладает модулирующей активностью по отношению к атеросклеротическому процессу. Недавно было показано, что ангиотензин ІІ оказывает провоспалительное действие в стенке сосуда, индуцируя выработку свободных окисленных радикалов, воспалительных цитокинов и молекул адгезии. Эти эффекты осуществляют экспрессию гена, реализуемую через цитоплазматический ядерный фактор транскрипции. В результате этих действий ангиотензин ІІ усиливает сосудистое воспаление, вызывает дисфункцию эндотелия и, следовательно, стимулирует атерогенез.

Именно это положение свидетельствует о связи между ангиотензином, артериальной гипертензией, ожирением, инсулинорезистентностью, воспалением и сердечно-сосудистыми заболеваниями и конкретно с атеросклерозом.

Таким образом, блокада РАС – определяющая стратегия для лечения больных с кардиометаболическим риском [20]. Убедительные подтверждения были получены в клинических исследованиях, показавших снижение частоты коронарных нарушений при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В проспективном двойном слепом исследовании SOLVD у 6500 пациентов, принимавших эналаприл, на 23 % снизилось количество повторных инфарктов.

Важную роль в развитии кардиальных осложнений играют инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия. Последняя отрицательно влияет на состояние системы гемостаза за счет ухудшения микроциркуляции и повышения синтеза эндотелиальными клетками фактора, стимулирующего тромбоциты.

Инсулин является мощным ингибитором липолиза и снижает высвобождение свободных жирных кислот из адипоцитов путем ингибирования гормончувствительной липазы. При таких состояниях, как ожирение, артериальная гипертензия и сахарный диабет 2-го типа, способность инсулина ингибировать липолиз нарушена, что приводит к хроническому повышению в плазме уровня свободных жирных кислот, которые  инициируют  воспалительные процессы и затрудняют передачу сигнала инсулина в мышечные ткани [13].

На фоне метаболического синдрома инсулин проявляет вазоконстрикторные свойства в ответ на инфузию вазодилататорных агентов. Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что гиперинсулинемия может вызывать дисфункцию эндотелия, модулируя синтез оксида азота и эндотелина-1. Имеются также данные о том, что инсулин является атерогенным гормоном. Учитывая многогранность нарушений, обусловленных компонентами метаболического синдрома, сопряженных с кардиальной дисфункцией, вполне оправдана концепция кардиометаболического риска, что необходимо учитывать при разработке стратегии лечения больных.

Достаточно стабильным компонентом метаболического синдрома является артериальная гипертензия. В рекомендациях Международного общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) предлагается тактика ведения больных с метаболическим синдромом, предусматривающая, прежде всего, модификацию стиля жизни [10]. Подчеркивается, что отсутствие специфических клинических исследований не позволяет четко рекомендо-вать антигипертензивные препараты у лиц с «высоким нормальным» артериальным давлением.

При наличии артериальной гипертензии лечение следует начинать с препаратов, которые не обладают диабетогенным эффектом. Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют назначать больным с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями блокаторы РАС. Если необходимо, следует добавить антагонисты кальция или тиазидные диуретики в низких дозах.

Статины и антидиабетические препараты показаны больным при наличии дислипидемии и сахарного диабета. Инсулиносенситайзеры значительно снижают риск появления новых случаев сахарного диабета, однако обоснованность их назначения в случае повышения уровня глюкозы в пределах 6,1–7,0 ммоль/л, а также нарушения толерантности к глюкозе требует дальнейшего подтверждения. Необходимо отметить, что в рекомендациях как прошлых лет, так и в настоящее время, отсутствуют предложения по выбору антигипертензивного препарата для лечения больных с ожирением.

С учетом предшествующих экспериментальных и клинических наблюдений были разработаны требования к антигипертензивным препаратам, которые показаны больным с метаболическим синдромом. Необходимо использовать препараты патогенетической направленности для снижения или устранения признаков поражения органов-мишеней. Безусловное требование к такому препарату: положительное или метаболически нейтральное влияние на уровень гликемии, липидов крови, возможность повышения чувствительности тканей к инсулину.

Таким образом, при лечении больных с артериальной гипертензией необходим индивидуальный подход, учет метаболического профиля и дифференцированное назначение антигипертензивных препаратов.

Литература

1. Киряков А., Каврякова Ю., Димова Я. Роль липопротеидов высокой плотности в оценке и коррекции повышенного атерогенного риска // Кровообіг та гемостаз. – 2003. – № 1. – С. 107-111.
2. Ковалева О.Н., Герасименко Е.В. Атерогенная направленность дислипидемии у больных гипертонической болезнью с ожирением // Матеріали науково-практичної конференції «Сучасні аспекти ожиріння: Клініка, діагностика, лікування». – Вінниця, 2004. – С. 17-18.
3. Alessai M.C., Morgange P., Juhan-Vague I. Fat cell function and fibrinolysis // Horm Metab. Res. – 2000. – Vol. 32. – P. 504-508.
4. Bounstany C.M., Bharadwai J.K., Daugherty A. et al. Activation of the systemic and adipose renin-angiotensin system in rats with diet-induced obesity and hypertension // Amer. J. Physiology. – 2004. – Vol. 287. – P. 943-949.
5. Brook R.D., Bard R.L., Rubenfire M. et al. Usefulness of visceral obesity (Waist/Hip Ratio) in predicting vascular endothelial function in healthy overweight Adults // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 88. – P. 1264-1269.
6. Diabetes. Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases // EASD/ESC. – 2007. – 48 p.
7. Fontaine R.R., Redden D.T., Wang C. et al. Jears of life lost due to obesity // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 187-193.
8. Gaziano J.V., Hennekens C.H., O'Donnell C.J. et al. Fasting triglycerides, high-density lipoprotein and risk of myocardial infarction // Circulation. – 1997. – № 96. – P. 2520-2525.
9. Hu F.B., Willet W.C., Li T. et al. Adiposity as compared with physical activity in predicting mortality among women // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 2694-2703.
10. Hypertension Guidelines for the management of arterial hypertension // ESH/ESC. – 2007. – 32 p.
11. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – P. 683-689.
12. Joseph L.J., Ryan A.S., Sorkin J. et al. Body fat distribution and flow-mediated endothelium-dependent vasodilation in older man // Int. J. Obes. Retal. Metab. Disord. – 2002. – Vol. 26. – P. 663-669.
13. Kashyap S., Belfort R., Gastaldelli et al. Chronically elevated free fatty acids concentrations produce a decrease in insulin secretion with no change in insulin sensitivity in individuals with heavy family history of T2DM // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 2461-2474.
14. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 217-223.
15. Kooner J.S., Baliga R.R., Wilding J. et al. Abdominal obesity, impaired nonesterified fatty acid suppression and insulin-mediated glucose disposal are early metabolic abnormalities in families with premature myocardial infarction // Arterioscl. Thrombosis and Vascular Biology. – 1998. – Vol. 18, № 7. – P. 1021-1026.
16. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2709-2716.
17. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D. et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation // FASEB J. – 2001. – Vol. 15. – P. 2727-2729.
18. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1595-1607.
19. Rissanen P., Vahtera E., Krusius T. et al. Weight сhange and blood coagulation and fibrinolysis in healthy obese women // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2001. – Vol. 25. – P. 212-218.
20. Sharma A.M. Is there a rationale for angiotensin blockade in the management of obesity hypertension // Hypertension. – 2004. – Vol. 44. – P. 12-19.
21. Velloso L.A., Folli F., Sun X.J. et al. Gross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 1996. – Vol. 93. – P. 12490-12495.
22. Walton C., Le Lees B., Crook D. et al. Body fat distribution, rather that overall adiposity influences serum lipids and lipoproteins in healthy men independently of age // Amer. J. Med. – 1995. – № 99. – P. 459-464.
23. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Sulivan L. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk the Framingham experience // Arch. Inter. Med. – 2002. – Vol. 162. – P. 1867-1872.
24. World Health Organization (WHO) / International Society of Hypertension (ISH). Statement on management of hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1983-1992.

The treatment of patients with arterial hypertension: view through the cardiometabolic risk

A.N. Bеlovol

The article is devoted to problem of treatment of arterial hypertension with metabolic abnormalities. The special attention is paid to criteria of metabolic syndrome, such as insulin resistance and obesity. The relationships between these states as risk factors of cardiovascular diseases have been shown. Epidemiological investigation proved increased relative risk of coronary heart disease, arterial hypertension, stroke and type 2 diabetes in subjects with obesity and insulin resistance. Every component of metabolic syndrome contributes to cardiac pathology, but their combination has additive effect. Recently new markers of fatal and non-fatal cerebrovascular event emerged. Non-traditional factors, such as endothelial dysfunction, immunoinflammative processes, coagulopathy were added to well known ones. This made possible to create the concept of cardiometabolic risk. The mechanisms of atherogenic influence related to adipocyte dysfunction, impaired tolerance glucose are presented. Activation of tissue renin-angiotensin system resulted in increased angiotensin pool in circulation. This factor is considered responsible for many components of metabolic syndrome including decreased sensitivity to insulin. Renin-angiotensin system modulates atherogenesis, progression of diabetic nephropathy and hypertensive heart. Angiotensin II induces the production of free oxidized radicals, inflammatory cytokines and adhesion molecules that augments vessel inflammation and endothelial dysfunction. The strategy of hypertension treatment aims at effective lowering of blood pressure, delay or disappearance of signs of target organs involvement, positive or neutral influence on blood lipids, increased tissue sensitivity to insulin. The advanced strategy of decrease of cardiometabolic risk is related to the blockade of renin-angiotensin system.