КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: полиморфизм, ген, ангиотензинпревращающий фермент, гипертрофия, левый желудочек, суточный профиль, артериальное давление

Внедрение методов молекулярной кардиологии привело к формированию концепции о существенной роли генетических факторов в развитии структурных изменений в сердечно-сосудистой системе. В становлении гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) может участвовать целый ряд генов, среди которых есть гены белков ренин-ангиотензиновой системы (РАС), альдостеронсинтазы, факторов роста и регуляторных пептидов. Закономерно, что первыми изучаемыми генами-кандидатами явились гены белков РАС, ключевая роль которой в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний является постулатом [19].

Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) называется инсерционно-делеционным (I/D). Наличие D-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем циркулирующего АПФ (14-50 %) и более высокой активностью тканевого фермента [5, 27]. Это послужило предпосылкой для поиска связи генотипа АПФ с предрасположенностью к ГЛЖ, чему посвящено достаточное количество исследований, но их результаты весьма противоречивы и существенно различаются в отдельных популяциях [11, 33]. Этим объясняется сохраняющийся интерес к изучению роли структурного полиморфизма генов белков РАС и ГЛЖ при артериальной гипертензии (АГ).

Для клинической практики значительный интерес представляют не столько типы наследования того или иного признака, сколько соотносительная роль наследственных и факторов среды в генезе их развития. На современном этапе достаточно хорошо изучены особенности взаимного влияния конституциональных и факторов среды на уровень артериального давления (АД). Однако использование в клинике современных медицинских технологий, в частности методов неинвазивного суточного контроля АД, расширило наши представления об истинной картине динамики АД в течение суток, появилась возможность анализа целого комплекса дополнительных показателей, характеризующих количественно и качественно весь диапазон колебаний АД во времени. В связи с этим вопрос о взаимодействиях генотип-среда, формирующих уровень АД, характер циркадного ритма и краткосрочных колебаний АД, по-прежнему актуален. Особый интерес представляет изучение данных взаимодействий в контексте формирования ГЛЖ, как одного из ведущих критериев тяжести течения АГ и прогноза заболевания. Идентификация клинико-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать развитие и течение ГЛЖ, имеет большое значение для выделения групп высокого риска и разработки наиболее эффективных способов профилактики и лечения.

Целью работы было изучение клинико-генетических детерминант развития гипертрофии левого желудочка у больных с гипертонической болезнью ІІ стадии.

Материал и методы

Работа представляет собой одномоментное исследование с целью изучения клинико-генетических и гемодинамических параметров, а также структурно-функционального состояния миокарда у больных с АГ.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с использованием портативной неинвазивной системы “АВРМ-04” (“Мeditech”, Венгрия). Анализировали следующие показатели СМАД: среднее систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД за сутки, в дневное (САДд и ДАДд) и ночное время (САДн и ДАДн); вариабельность АД (ВАД) во время бодрствования и сна, степень ночного снижения (СНС) АД. “Нагрузку давлением” оценивали по индексу времени (ИВ) гипертензии и индексу площади (ИП).

Основные параметры изменений миокардиальной структуры и функциональное состояние сердца оценивали при помощи эхокардиографического исследования на аппарате “Ultramark-9” (“НDI”, Япония), оснащенного фазированным датчиком 3-2 МГц, по общепринятой методике. Массу миокарда (ММ) левого желудочка (ЛЖ) рассчитывали по R.B. Devereux и N. Reitchek [6]. Измерения проводили в М-режиме в соответствии с “Пенсильванским соглашением” (Pen Convention), которое исключает из измерений толщину эндокарда. Степень гипертрофии миокарда оценивали по индексу ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ), который определяли как отношение ММ ЛЖ к площади поверхности тела (г/м²). В качестве критериев наличия ГЛЖ использовали ИММ ЛЖ: 125 г/м² и более - для мужчин, 110 г/м² и более - для женщин (рекомендации экспертов ЕОГ/ЕОК, 2003).

Полиморфизм гена АПФ локализован в 16-м интроне 17-й хромосомы, где имеется удлиненный (І, insertion) фрагмент ДНК, представляющий собой блок из 287 пар нуклеотидов, либо укороченный (D, deletion). Молекулярно-генетическая диагностика полиморфизма гена АПФ проводилась методом полимеразной цепной реакции, ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови стандартным методом с помощью тест-системы “ДНК-сорб–В” (ЦНИИ эпидемиологии Министерства здравоохранения РФ). Для амплификации фрагментов гена АПФ использовали олигонуклеотидные праймеры, специфичные к аллелям АПФ.

Полученные результаты обрабатывали методами вариационной и непараметрической статистики медико-биологического профиля с помощью пакета оригинальных прикладных статистических программ “Microsoft Excel” и “Statistica” для “Windows”. Рассчитывали следующие параметры: средние арифметические значения (М), средние квадратичные отклонения (s ), стандартные ошибки средних (m) и коэффициент корреляции (r). Достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента, а также U-Вилкоксона-Манна-Уитни. Различия между показателями и корреляционные связи считали достоверными при Р<0,05.

Под наблюдением находились 97 больных с подтвержденным диагнозом гипертоническая болезнь ІІ стадии (60 мужчин и 37 женщин) с ГЛЖ, верифицированной методом эхокардиографии. В исследование не включали больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA, фракцией выброса (ФВ) менее 40 % и дилатацией ЛЖ (конечно-диастолический размер (КДР) более 60 мм), с нарушениями сердечного ритма, патологией клапанного аппарата сердца.

Длительность заболевания в группе составила в среднем (7,68±0,66) года ((6,82±0,78) года - у мужчин и (9,08±1,16) - у женщин, Р>0,05), возраст больных – в среднем (48,16±0,92) года, женщины были старше мужчин (соответственно (46,25±1,24) и (51,27±1,20) года, Р=0,002). У 85 (87,6 %) пациентов отмечали избыточную массу тела (индекс Кетле - больше 25 кг/м²), в среднем индекс массы тела составил (29,80±0,52) кг/м². Семейный анамнез, отягощенный сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения у двух и более родственников первой степени родства), имели 82 (84,5 %) больных.

У 46 (47,43 %) обследованных пациентов АГ была 1-й степени, у 30 (35,05 %) – АГ 2-й степени, у 17 (17,52 %) – АГ 3-й степени. При практически одинаковом уровне среднесуточного САД и ДАД у мужчин и женщин, время гипертензии САД в ночные часы у женщин было выше, чем у мужчин (соответственно (66,32±4,19) и (80,57±4,2), Р<0,05). СНС САД и ДАД у женщин была также меньше, чем у мужчин (табл. 1).

Таблица 1 Клиническая характеристика больных с гипертонической болезнью ІІ стадии и гипертрофией левого желудочка

Показатель	Величина показателя
	в общей группе (n=97)	у мужчин (n=60)	у женщин (n=37)
САДсут, мм рт. ст.	147,92±1,72	147,41±2,36	148,74±2,43
ДАДсут, мм рт. ст.	89,28±1,19	90,03±1,61	88,06±1,73
ИВ САДсут, %	71,93±2,33	70,01±3,12	75,05±3,4
ИВ ДАДсут, %	53,73±3,08	56,04±3,88	49,98±5,08
ИП САДсут,	411,32±36,34	403,19±49,61	424,51±51,83
ИП ДАДсут,	186,46±19,16	202,53±26,36	160,41±26,23
ВСАДд, мм рт. ст.	14,98±0,39	14,6±0,5	15,59±0,62
ВСАДн, мм рт. ст.	12,23±0,35	12,21±0,43	12,26±0,62
ВДАДд, мм рт. ст.	11,04±0,29	11,18±0,39	10,80±0,41
ВДАДн, мм рт. ст.	9,43±0,31	9,62±0,38	9,11±0,55
CНС САД, мм рт. ст.	12,70±0,77	14,01±1,00	10,58±1,13*
CНС ДАД, мм рт. ст.	17,01±0,84	18,24±1,15	15,02±1,11*
ФВ, %	69,06±0,81	68,33±1,02	70,25±1,34
ИММ ЛЖ, г/м2	154,13±3,91	163,26±5,44	139,31±4,29*

Примечание. * - различия достоверны по сравнению с таковыми у мужчин (Р<0,05).

Вариабельность САД днем и ночью была повышенной как в группе наблюдения в целом, так и при рассмотрении отдельно по половому признаку. Вариабельность ДАД не превышала верхний предел нормы для ДАД и не отличалась у мужчин и женщин.

На фоне удовлетворительной сократительной способности миокарда у всех больных (оценивали по величине ФВ), степень ГЛЖ у мужчин была достоверно выше, чем у женщин.

Результаты и их обсуждение

Частота выявления ІІ-генотипа в группе наблюдения составила 25,8 %, ІD-генотипа – 45,4 %, у 28,8 % больных установлен DD-генотип. Выделенные в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ подгруппы были сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам и достоверно не различались по величине индекса массы тела, продолжительности АГ, уровням САД, ДАД, показателям “нагрузки давлением” за сутки в активный и пассивный периоды, а также по характеру циркадного ритма АД (табл. 2). Исключение среди показателей СМАД составили индекс времени гипертензии по ДАД за сутки (за счет времени гипертензии по ДАД днем, которое было достоверно выше у больных с DD-генотипом - 49,72±6,15 для ІІ-генотипа, 60,25±4,86 - для ID-генотипа и 65,89±5,73 - для DD генотипа) и вариабельность АД, наибольшие значения которой были у пациентов с ID-генотипом.

Таблица 2 Показатели суточного мониторирования артериального давления в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ у больных с гипертонической болезнью ІІ стадии

Показатель	Величина показателя у больных с полиморфизмом гена АПФ
	ІІ (n=25)	ІD (n=44)	DD (n=28)
САДсут, мм рт. ст.	144,53±2,54	149,46±2,69	148,53±3,58
ИВ САДсут, %	70,01±4,46	73,54±3,28	71,12±4,88
ИП САДсут,	334,13±49,8	448,39±56,99	421,98±76,77
ДАДсут, мм рт. ст.	86,08±1,92	90,16±1,94	90,74±2,18
ИВ ДАДсут, %	45,80±5,74	54,64±4,70	59,36±5,69*
ИП ДАДсут,	130,51±26,81	210,00±32,28	199,42±34,65
ВСАДд, мм рт. ст.	14,25±0,49	16,37±0,66*	13,45±0,63°
ВСАДн, мм рт. ст.	11,09±0,41	13,05±0,56*	11,96±0,74
ВДАДд, мм рт. ст.	10,83±0,57	11,67±0,41	10,23±0,55°
ВДАДн, мм рт. ст.	8,15±0,47	10,19±0,51*	9,38±0,55*
CНС САД, мм рт. ст.	12,91±1,34	12,96±1,14	12,11±1,60
CНС ДАД, мм рт. ст.	16,66±1,65	17,39±1,22	16,72±1,67

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * - при ІІ-полиморфизме; ? - при ІD-полиморфизме. То же в табл. 3.

При анализе половых особенностей распределения показателей СМАД в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ было выявлено, что только при ІІ-генотипе у мужчин по сравнению с женщинами уровень ночного САД (соответственно (126,66±3,23) и (137,79±4,51) мм рт. ст.) и ДАД ((71,98±2,52) и (81,22±3,09) мм рт. ст.) был достоверно меньше.

Анализ эхокардиографических показателей в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ позволил выявить особенности структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ (табл. 3). Толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) была достоверно меньше у больных с ІІ-генотипом, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) не зависела от I/D-полиморфизма гена АПФ. Конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ и конечно-систолический объем (КДО) были несколько выше, а ФВ при І/D-генотипе была меньше по сравнению с таковой при ІІ-генотипе. ММ ЛЖ была достоверно больше у пациентов с DD-генотипом, однако величина ИММ ЛЖ не зависела от I/D-полиморфизма гена АПФ, хотя максимальные значения также наблюдались при DD-генотипе.

Таблица 3 Показатели структурно-функционального состояния миокарда в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ у больных с гипертонической болезнью ІІ стадии

Показатель	Величина показателя у больных с полиморфизмом гена АПФ
	ІІ (n=25)	ІD (n=44)	DD (n=28)
ТЗСЛЖ, см	1,08±0,04	1,17±0,03*	1,20±0,03*
ТМЖП, см	1,50±0,04	1,43±0,04	1,52±0,05
КСР ЛЖ, см	2,83±0,08	3,02±0,06*	2,93±0,10
КДР ЛЖ, см	4,76±0,10	4,84±0,06	4,91±0,10
КСО, мл	31,43±2,39	36,54±1,84*	34,71±3,24
КДО, мл	107,18±5,30	110,73±3,36	115,11±5,56
ФВ, %	71,11±1,09	67,20±1,18*	70,17±1,83
ММ ЛЖ, г	288,46±12,42	301,99±14,44	331,65±18,00*
ИММ ЛЖ, г/м2	148,58±5,32	151,2±6,3	163,69±7,87

Примечание. КДО – конечно-диастолический объем.

Величина ИММ ЛЖ у мужчин по сравнению с женщинами оказалась больше (p<0,05) при ІІ-генотипе (соответственно (157,18±6,95) и (135,68±6,74) г/м²) и при ID-генотипе (соответственно (163,75±9,95) и (137,44±6,42) г/м²), при DD-генотипе такая особенность также имела место, однако разница была недостоверной (соответственно (166,90±9,74) и (151,90±8,06) г/м^2).

Поскольку главным признаком выбора больных для проведения молекулярно-генетического исследования было наличие ГЛЖ, одной из задач работы было изучение клинико-гемодинамических, структурно-функциональных взаимосвязей с генотипом и выявление детерминант прогрессирования АГ в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ у больных с уже сформированной ГЛЖ. Проведение корреляционного анализа в группе наблюдения в целом позволило установить прямую зависимость величины ИММ ЛЖ от уровня САД и показателей “нагрузки давлением”, причем площадь гипертензии САД имела больший коэффициент корреляции, чем время гипертензии и сам уровень САД (табл. 4). Аналогичную картину наблюдали для ДАД - большое влияние на величину ИММ ЛЖ индекса площади ДАД, особенно ночью (r=0,58, p<0,00001). Вариабельность АД в дневное время не влияла на ИММ ЛЖ, а степень зависимости от ВСАД и ВДАД в ночной период была достоверной, но слабо выраженной. Также была выявлена слабо выраженная обратная зависимость между ИММ ЛЖ и СНС АД, с большим коэффициентом корреляции для ДАД (r=-0,27, p=0,003), чем для САД (r=-0,21, p=0,01).

Корреляционный анализ установил четкие различия взаимосвязей ИММ ЛЖ и показателей СМАД в зависимости от генотипа.

II-генотип. У больных с II-генотипом величина ИММ ЛЖ не зависела от уровня АД, времени и площади гипертензии, вариабельности и циркадного ритма АД. Анализ внутри подгруппы в зависимости от пола также не выявил достоверных корреляционных зависимостей с ИММ ЛЖ.

ID-генотип. При ID-генотипе величина ИММ ЛЖ имела прямую корреляционную зависимость с уровнем САД, с равнозначным влиянием на величины САД в дневное и ночное время (соответственно r=0,48, p=0,0003 и r=0,49, p=0,0002).

Таблица 4 Корреляционные связи ИММ ЛЖ и показателей СМАД в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ у больных с гипертонической болезнью ІІ стадии

Показатель СМАД	Все больные (n=97)	Полиморфизм гена АПФ
		ІІ (n=25)	ІD (n=44)	DD (n=28)
САДд	r=0,50 p<0,00001	r=0,17 P>0,05	r=0,48 p=0,0003	r=0,71 p<0,00001
САДн	r=0,50 p<0,00001	r=0,01 P>0,05	r=0,49 p=0,0002	r=0,67 p<0,00001
ИВ САДд	r=0,29 p=0,002	r=0,22 P>0,05	r=0,19 P>0,05	r=0,46 p=0,005
ИВ САДн	r=0,19 p=0,03	r=-0,18 P>0,05	r=0,25 p=0,05	r=0,33 p=0,04
ИП САДд	r=0,53 p<0,00001	r=0,12 P>0,05	r=0,52 p=0,00008	r=0,73 p<0,00001
ИП САДн	r=0,54 p<0,00001	r=0,05 P>0,05	r=0,53 p=0,00005	r=0,69 p<0,00001
ДАДд	r=0,39 p=0,00002	r=0,11 P>0,05	r=0,41 p=0,002	r=0,50 p=0,002
ДАДн	r=0,48 p<0,00001	r=-0,06 P>0,05	r=0,51 p=0,0001	r=0,65 p=0,00003
ИВ ДАДд	r=0,26 p=0,004	r=0,09 P>0,05	r=0,23 P>0,05	r=0,38 p=0,02
ИВ ДАДн	r=0,40 p<0,00001	r=0,04 P>0,05	r=0,42 p=0,001	r=0,54 p=0,0009
ИП ДАДд	r=0,47 p<0,00001	r=0,09 P>0,05	r=0,50 p=0,0001	r=0,63 p=0,00005
ИП ДАДн	r=0,58 p<0,00001	r=-0,01 P>0,05	r=0,61 p<0,00001	r=0,71 p<0,00001
ВСАДд	r=0,16 P>0,05	r=0,04 P>0,05	r=0,09 P>0,05	r=0,52 p=0,0014
ВСАДн	r=0,21 p=0,02	r=-0,04 P>0,05	r=0,05 P>0,05	r=0,55 p=0,0006
ВДАДд	r=0,04 P>0,05	r=0,05 P>0,05	r=-0,02 P>0,05	r=0,21 P>0,05
ВДАДн	r=0,22 p=0,01	r=0,02 P>0,05	r=0,19 P>0,05	r=0,41 p=0,014
CНС САД	r=-0,21 p=0,01	r=0,18 P>0,05	r=-0,18 P>0,05	r=-0,43 p=0,009
CНС ДАД	r=-0,27 p=0,003	r=0,16 P>0,05	r=-0,29 p=0,02	r=-0,50 p=0,002

Из показателей “нагрузки давлением” ИВ САД не имел значения, а степень корреляционной зависимости между ИММ ЛЖ и площадью повышенного САД была более значимой, чем сам уровень САД. Влияние уровня ДАД при ID-генотипе на степень ГЛЖ было слабее САД, причем по времени суток больший коэффициент корреляции выявлен для ДАД в ночное время (днем - r=0,41, p=0,002, ночью - r=0,51, p=0,0001).

В отличие от ИВ САД, ИВ ДАД в ночное время был связан с ИММ ЛЖ (r=0,42, p=0,001), но самое большое по степени влияние на выраженность ГЛЖ оказывала площадь повышенного ДАД в ночное время (r=0,61, p=0,00001), меньше – в дневное время (r=0,53, p=0,00004). Вариабельность САД и ДАД, также как у больных с ІІ-генотипом, не оказывала влияния на ИММ ЛЖ, но при ID-полиморфизме была выявлена слабо выраженная отрицательная зависимость от СНС ДАД (r=-0,29, p=0,02).

При анализе половых особенностей корреляционных связей (рис. 1) у мужчин с уровнем САД установлена корреляционная зависимость, более выраженная днем (r=0,58, p=0,0006 в дневное время и r=0,55, p=0,001 в ночное время), у женщин эта зависимость была значительно слабее и определялась по САД только в ночное время (r=0,37, p=0,04). Ассоциация с ИВ САД у мужчин отмечали только в ночное время (r=0,34, p=0,04), а у женщин имела недостоверный характер независимо от времени суток. Связь ИММ ЛЖ с площадью гипертензии САД у мужчин была выявлена в дневное и ночное время (соответственно r=0,64, p=0,0001 и r=0,58, p=0,0006), у женщин - только в ночное время (r=0,41, p=0,02).

При анализе ассоциации уровня ДАД и ИММ ЛЖ в зависимости от пола было установлено, что только у мужчин с ID-генотипом она была значимой и достоверной (r=0,54, p=0,001 днем и r=0,56, p=0,001 ночью), в отличие от женщин (r=0,28, p>0,05). Аналогичная картина была установлена в отношении зависимости ИММ ЛЖ от времени и площади гипертензии по ДАД, которая была достоверной только у мужчин. Важной особенностью является тот факт, что ассоциация между ИММ ЛЖ и нарушением циркадного ритма была достоверной только у женщин (r=-0,39, p=0,03).

Рис. 1. Корреляция ИММ ЛЖ от показателей СМАД при ID-генотипе в зависимости от пола. Достоверность корреляционной связи: * - у мужчин; # - у женщин.

DD-генотип. У больных с DD-генотипом зависимость величины ИММ ЛЖ и уровня САД была самой высокой (r=0,71, p<0,00001 днем и r=0,67, p<0,00001 ночью). В отличие от больных c ID-генотипом, выявлена достоверная и значимая зависимость ИММ ЛЖ с ИВ САД и в дневное (r=0,46, p=0,005), и в ночное время (r=0,33, p=0,04). Площадь гипертензии САД была связана высокой степенью зависимости от ИММ ЛЖ, причем большее значение имел ИП САД в дневное время.

Степень зависимости ИММ ЛЖ от ДАД, ИВ ДАД, ИП ДАД была выше, чем у больных с ID-генотипом, но также наибольшее влияние на ИММ ЛЖ оказывала площадь гипертензии ДАД в ночное время (r=0,63, p=0,00005 днем и r=0,71, p<0,00001 ночью). Отличительной особенностью больных с DD-полиморфизмом является установленная взаимосвязь ИММ ЛЖ и вариабельности АД, причем чем выше она была ночью, тем значительнее была степень ГЛЖ. Нарушение циркадного ритма АД также оказывало влияние на ИММ ЛЖ. В отличие от других генотипов, при DD-генотипе выявлена отрицательная зависимость от степени снижения САД ночью (r=-0,43 p=0,009), особенно от СНС ДАД (r=-0,50, p=0,002).

У мужчин степень зависимости между ИММ ЛЖ и уровнем САД в дневное время была больше чем в ночное (r=0,80, p<0,00001 и r=0,76, p<0,00001), у женщин достоверно значимой она была только ночью (r=0,73, p=0,02) (рис. 2). Коэффициенты корреляции ассоциации ИММ ЛЖ и ИВ САД у мужчин (r=0,49, p=0,007 днем и r=0,39, p=0,03 ночью) были меньше, чем у женщин (r=0,62, p>0,05 днем и r=0,77, p=0,01 ночью). ИП САД у женщин, в отличие от мужчин, был связан с ГЛЖ в меньшей степени и достоверной эта зависимость была только в ночное время (r=0,72, p=0,03). У мужчин ИП САД оказывал влияние на величину ИММ ЛЖ как в дневное (r=0,84, p<0,00001), так и в ночное время (r=0,77, p<0,00001).

Рис. 2. Корреляция ИММ ЛЖ от показателей СМАД при DD-генотипе в зависимости от пола. Достоверность корреляционной связи: * - у мужчин; # - у женщин.

Анализ степени корреляции ИММ ЛЖ с ДАД, ИВ ДАД, ИП ДАД в зависимости от пола выявил, что ассоциации были достоверно значимыми только у мужчин. Установленная ассоциация с ВСАД была выявлена как у мужчин (r=0,51, p=0,005 днем и r=0,57, p=0,001 ночью), так и у женщин (r=0,69, p=0,04 днем и r=0,92, p=0,0003 ночью). Зависимость ИММ ЛЖ от ВДАД была достоверной только у мужчин в ночное время (r=0,41, p=0,02).

У мужчин величина ИММ ЛЖ была ассоциирована в большей степени с недостаточным снижением ночью ДАД (r=-0,51, p=0,005 для СНС САД и r=-0,60, p=0,0007 для СНС ДАД). У женщин наоборот, имела значение СНС САД (r=-0,77 p=0,01), а связь с циркадным ритмом ДАД была недостоверной.

Ассоциаций между стажем болезни, возрастом больного, индексом массы тела и ИММ ЛЖ при корреляционном анализе подгрупп в зависимости от генотипа по гену АПФ не установлено.

ГЛЖ является гетерогенным состоянием, определяемым сложным взаимодействием гемодинамических, биохимических, нейрогуморальных и генетических факторов. Вопрос генетической детерминации сердечно-сосудистого ремоделирования, как одного из наиболее опасных проявлений поражения органов-мишеней, стоит достаточно остро. По данным метаанализа 23 исследований, в которых участвовали 5438 человек, у нелеченых пациентов с АГ D-аллель проявлял себя как маркер ГЛЖ [12]. Итальянские исследователи опубликовали данные, согласно которым наличие D-аллеля гена АПФ может быть независимым фактором развития поражения органов-мишеней, при этом можно использовать данный критерий в качестве дополнительного фактора кардиоваскулярного риска при эссенциальной гипертензии [2]. Однако другие авторы не находят связи полиморфизма гена АПФ с более высоким риском развития ГЛЖ [7, 13]. Так, в исследовании, проведенном в Польше, обследовали более 126 семей больных с АГ и не выявили влияния I/D-полиморфизма на АД, ГЛЖ и толщину артериальной стенки [4]. В 2001 г. Е.В. Шляхто и соавторы опубликовали сообщение, в котором подвергается сомнению ассоциация полиморфизма гена АПФ с ГЛЖ в популяционном исследовании [29]. Такая противоречивость результатов исследований может быть обусловлена различием методологических подходов к оценке влияния полиморфизма гена АПФ на развитие АГ, недостаточно четкий и корректный отбор обследуемых групп, различием в распределении аллелей в разных популяциях, а также взаимодействием с другими генами и факторами окружающей среды [32]. Для получения более надежных данных необходимо проведение крупных многоцентровых исследований с привлечением различных этнических групп, а также со строгими критериями включения.

Отличительной особенностью нашего исследования является жесткий отбор группы обследования по наличию эссенциальной АГ и верифицированной ГЛЖ. Результаты проведенного исследования показали, что у больных с АГ с ГЛЖ наиболее часто встречается гетерозиготное состояние гена АПФ – ID-генотип (45,4 %), меньше – DD-генотип (28,8 %), и минимальное количество больных имело II-генотип - 25,8 %. Такое распределение согласуется с данными других авторов и свидетельствует о большей предрасположенности к развитию ГЛЖ при наличии D-аллеля [1, 24]. Уровень АД среднесуточный, в дневное и ночное время не зависел от выявленного генотипа, но была установлена достоверно большая ММ ЛЖ у больных с DD-генотипом. Это согласуется с результатами исследования M. Kimura [10], который при обследовании 762 больных с АГ и 1157 здоровых лиц не выявил связи полиморфизма гена АПФ с уровнем АД, но установил ассоциацию D-аллеля с большей ММ ЛЖ у больных с АГ.

Исследования, проведенные с использованием СМАД, свидетельствуют о более тесной корреляции его показателей с тяжестью поражения органов-мишеней [22, 23, 30], особенно ГЛЖ [25, 30]. Результаты нашей работы подтверждают эти данные. Было установлено, что степень ГЛЖ в группе наблюдения в целом зависела от уровня САД в дневное и ночное время, ДАД в ночное время и площади гипертензии САД и ДАД в аналогичные периоды суток.

Анализ подгрупп в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ выявил, что при ІІ-генотипе на гипертрофию миокарда уровень АД и показатели СМАД влияния не оказывали. При ID- и особенно при DD-генотипе степень ГЛЖ была напрямую ассоциирована с главной интегральной гемодинамической характеристикой – уровнем АД.

В рамках проведения Фремингемского исследования (Framingham Heart Study) на основании анализа данных 3095 лиц в 1998 г. было получено доказательство существования ассоциации и генетической связи гена АПФ с гипертензией и ДАД у мужчин. Таким образом была подтверждена гипотеза о половой специфичности роли гена АПФ в развитии гипертензии [20]. При рассмотрении влияния генных модификаций на изменения АД при физической нагрузке также только у мужчин была выявлена зависимость реакции ДАД [26]. Ряд исследователей обнаружили связь генотипа АПФ и ГЛЖ, степень которой отличалась у представителей разных полов [10]. В нашем исследовании также выявлены особенности влияния I/D-полиморфизма гена АПФ на формирование ГЛЖ у мужчин и женщин. Так, при ID- и DD-генотипах у мужчин наблюдалась зависимость между ИММ ЛЖ и уровнем как САД, так и ДАД в дневное и ночные время, а у женщин данная ассоциация установлена только с ночным уровнем САД и ее значимость была менее выражена по сравнению с мужчинами.

Суточное мониторирование является уникальным методом для оценки уровня ночного АД и степени его изменения по сравнению с дневными величинами. Имеющиеся в настоящее время данные о взаимосвязи ночной гипертензии и поражения органов-мишеней свидетельствуют о ценности этого метода исследования при выявлении нарушений со стороны органов-мишеней. Результаты Охасамского (Ohasama study) исследования показали, что недостаточное ночное снижение АД и ночная гипертензия ассоциируются с увеличением риска смерти независимо от уровня среднесуточного АД [21]. Несомненным достоинством СМАД является возможность оценки одной из важнейших характеристик гемодинамики - вариабельности АД - показателя, взаимосвязь которого с поражением органов-мишеней и прогнозом АГ была недавно вновь подтверждена [9, 16, 28].

Результаты исследований, посвященных установлению связи между структурными изменениями генов и клинико-гемодинамическими особенностями АГ, также весьма противоречивы. Данные того же Охасамского исследования, проведенного в 2002 г. указывают на прямое влияние D-аллеля гена АПФ на уровень АД, циркадные изменения АД и наличие гипертензии [18]. При исследовании влияния полиморфизма гена АПФ на физиологические циклы организма было выявлено прогрессивное уменьшение ночного снижения АД у пациентов с DD-генотипом [8]. Вместе с тем, ряд авторов не подтверждает тесной взаимосвязи D-аллеля гена АПФ у больных с мягкой и умеренной АГ с циркадным ритмом АД [3, 14].

В нашем исследовании такие показатели, как СНС САД и ДАД не зависели от генотипа, а вариабельность АД была выше нормы во всех подгруппах с достоверно более высокими величинами у больных с ІІ-генотипом. Корреляционный анализ позволил выявить особенности влияния суточного ритма АД и вариабельности на степень ГЛЖ, характерные для каждого генотипа. При ІІ-генотипе ассоциаций не выявлено, при ID-генотипе наблюдали только слабую зависимость между ИММ ЛЖ и ночным снижением ДАД (r=-0,29, p=0,02). У больных с DD-генотипом на степень ГЛЖ оказывало существенное влияние недостаточное ночное снижение АД (r=-0,43, p=0,009 для САД и r=-0,50, p=0,002 для ДАД) и повышение ВАД, особенно ночью (r=0,55, p=0,0006 для САД и r=0,41, p=0,014 для ДАД), что подтверждает данные о возможной большей взаимосвязи АД во время сна с поражением органов-мишеней [15, 17].

Таким образом, проведенный нами анализ выявил отсутствие влияния уровня АД и показателя СМАД на величину ИММ ЛЖ у больных с ІІ-генотипом и промежуточное положение гетерозиготного состояния D-аллеля (влияние только уровня АД). Была установлена определяющая роль DD-генотипа гена АПФ в реализации негативного влияния всего комплекса патологических изменений суточного профиля АД (уровня САД и ДАД, показателей “нагрузки давлением”, измененного циркадного ритма и повышенной ВАД) на прогрессирование ГЛЖ у больных с АГ. Важной особенностью являются выявленные половые различия в реализации влияния гемодинамической нагрузки на величину ИММ ЛЖ в зависимости от генотипа. При ID-генотипе ассоциации были определены преимущественно у мужчин, при DD-генотипе – как у мужчин, так и у женщин, причем для мужчин нарушение суточного профиля САД и ДАД важно было в равной мере, а для женщин детерминирующим фактором являлся только уровень САД.

Литература

1. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Степанов В.А. и др. Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка // Артериальная гипертензия. - 1999. – Т. 5. - С. 54.
2. Buraczynska M., Pijanowski Z., Spasiewicz D. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease // Kardiol. Pol. – 2003. – Vol. 58, № 1. – P. 1-9.
3. Celentano A., Mancicni F.P., Crivaro M. // Amer. J. Cardiology. – 1999. - Vol. 83, № 8. – P. 1196–2000.
4. Czarnecka D., Kawecka-Jaszcz K., Stolarz K. et al. Genetic factors in hypertension. Angiotensin-converting enzyme polymorphism // Kardiol. Pol. – 2004. – Vol. 61, № 7. – P. 1-10.
5. Danser A.H., Schalekamp M.A., Bax W.A. et al. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 1387–1388.
6. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in men. Anatomic validation of the method // Circulation. – 1977. – № 55. – Р. 613-618.
7. Gomez-Angelats E., de la Sierra A., Enjuto M. et al. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension // J. Hum. Hypertension. – 2000. – Vol. 14, № 1. – P. 47-49.
8. Julve R., Chaves F.J., Rovira E. et al. Polymorphism insertion/deletion of the ACE gene and ambulatory blood pressure circadian variability in essential hypertension // Blood Press Monit. – 2001. – Vol. 6, № 1. – P. 27-32.
9. Kikuya V., Hozawa A., Okubo T. et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variability: the Ohasama study // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 901–906.
10. Kimura M., Yokota M., Fryimura T. et al. Association of a deletion polymorphism of ACE gene with left ventricular hypertrophy in Japanese women with essential hypertension // Cardiology. - 1997. – Vol. 88, № 4. - P. 309-314.
11. Kusnetsova T., Staessen J.A., Wang J. et al. D/I polymorphism of the ACE gene and left ventricular hypertrophy // J. Hypertension. – 1999. - Suppl. 3. – P. 250.
12. Kuznetsova T., Staessen J.A., Wang J.G. et al. Antihypertensive treatment modulates the association between the D/I ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy: a meta-analysis // J. Hum. Hypertension. – 2000. – Vol. 14, № 7. – P. 447-454.
13. Lopez-Contreras J., Blanco-Vaca F., Borras X. et al. Usefulness of the I/D angiotensin-converting enzyme genotype for detecting the risk of left ventricular hypertrophy in pharmacologically treated hypertensive men // J. Hum. Hypertension. - 2000. – Vol. 14, № 5. – P. 327-331.
14. Maeda Y., Ikeda U. // Amer. J. Hypertension. – Vol. 10, № 5. – P. 562–564.
15. Mancia G., Parati G. Left ventricular hypertrophy and ambulatory blood pressure // Left ventricular hypertrophy / Ed. D. Sheridan. - London: Churchill Livingstone, 1998. – P. 185-200.
16. Mancia G., Parati G., Henning M. et al. on behalf of ELSA investigators. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P. 1981–1989.
17. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosej E. et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 1464–1470.
18. Matsubara M., Suzuki M., Fujiwara T. et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and hypertension: the Ohasama study // J. Hypertension. – 2002. – Vol. 20, № 6. – P. 1121-1126.
19. O'Byrne S., Caulfield M. Genetics of hypertension. Therapeutic implications // Drugs. – 1998. – Vol. 56, № 2. – Р. 203-214.
20. O'Donnell C.J., Lindpaintner K., Larson M.G. et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study // Circulation. – 1998. – Vol. 97, № 18. – P. 1766-1772.
21. Оhkubo T., Imai Y., Tsuji I. et al. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama study // Amer. J. Hypertension. – 1997. – Vol. 10. – P. 1201–1207.
22. Parati G., Pompidossi O., Albini Е. et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertension. – 1987. – Vol. 5. – P. 93–98.
23. Perloff D., Sokolow М., Coman K. The prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients // J. Hypertension. – 1991. – Vol. 9 (Suppl. 1). – P. 33–44.
24. Perticon F., Raffaele M., Carmela C. et al. Hypertensive left ventricular remodeling and ACE-gene polymorphism // Cardiovascular res. - 1999. - Vol. 43. - P. 192-199.
25. Prisant L.M., Carrawith A.A. Ambulatory blood pressure monitoring and echocardiografic ventricular wall thickness and mass // Amer. J. Hypertension. – 1990. – Vol. 3. – P. 81–89.
26. Rankinen T., Gagnon J., Perusse L. et al. AGT M235T and ACE ID polymorphisms and exercise blood pressure in the HERITAGE Family Study // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2000. – Vol. 279, № 1. – P. 368-374.
27. Rigat B., Hybert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism of angiotensin I converting enzyme accounting for half of the variance of the serum enzyme levels // J. Clin. Invest. – 1990. – Vol. 86. – P. 1343–1346.
28. Sander D., Kukla C., Klingelhofer J. et al. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis. A 3-year follow-up study // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1536–1541.
29. Shlyakhto E.V., Shwartz E.I., Nefedova Y.B. et al. Lack of association of the renin-angiotensin system genes polymorphisms and left ventricular hypertrophy in hypertension // Blood Press. – 2001. – Vol. 10, № 3. – P. 135-141.
30. Sihm I., Schroeder P., Aelkjaer C. et al. The relation between peripheral vascular structure, left ventricular hypertrophy, and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Amer. J. Hypertension. – 1995. - Vol. 8. – P. 987–996.
31. Strazzullo P., Iacone R., Iacoviello L.; Olivetti Prospective Heart Study. Genetic variation in the renin-angiotensin system and abdominal adiposity in men: the Olivetti Prospective Heart Study // Ann. Intern. Med. – 2003. – Vol. 138, № 1. – P. 17-23.
32. West M.J., Summers K.M., Wong K.K., Burstow D.J. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and left ventricular hypertrophy. The case against an association // Adv. Exp. Med. Biol. – 1997. – Vol. 432. – P. 117–122.
33. Wuyts B., Delanghe J., De Buyzere M. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications // Acta Clin. Belg. – 1997. – Vol. 52, № 6. – P. 338–349.

Поступила 17.05.2007 г.

Role of angiotensin-converting enzyme polimorphysm in realisation of influence of diurnal blood pressure profile on formation of left ventricular hupertrophy in patients with arterial hypertension

G.V. Dziak, N.G. Gorovenko, T.V. Kolesnyk, S.V. Podolskaja, T.A. Andrushchenko

Identification of the clinical and genetic markers, allowing to predict development and course of left ventricular hypertrophy (LVH) is great importance for allocation of patients with high cardiovascular risk and development of the most effective ways of preventive maintenance and treatment. The purpose of research was studying of clinical, hemodynamic and structurally functional interrelations with I/D polymorphism of ACE gene and revealing a determinant of LVH progressing at patients with arterial hypertension. The negative role of a DD genotype in influence to pathological changes of a daily structure of blood pressure (a level of systolic and diastolic BP, parameters of «loadings by pressure», modified circadian rhythm and the raised BP variability) on progressing of a left ventricular hypertrophy at patients with arterial hypertension has been established. The important feature is the revealed gender distinctions in realization of influence hemodynamic load on value of LVH depending on a genotype.