КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсулиноподобный фактор роста, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца

Характер течения атеросклеротического поражения венечных артерий является одним из основных факторов, определяющих развитие определенных клинических вариантов ишемической болезни сердца (ИБС) и, соответственно, прогноз для жизни пациентов с разными формами ИБС [1, 3]. Коронарный атеросклероз может развиваться и прогрессировать стабильно, проявляясь клинически стабильной стенокардией напряжения и/или сердечной недостаточностью и различными нарушениями сердечного ритма и проводимости, что, как правило, наблюдают у лиц с тяжелым многососудистым поражением, либо нестабильно, в виде атеротромбоза, приводящего к развитию острого коронарного синдрома (ОКС) [2]. До настоящего времени есть много нерешенных вопросов как в понимании механизмов атерогенеза в целом, так и в изучении патогенетических механизмов, определяющих характер течения процесса, в частности склонность атеросклеротической бляшки к дестабилизации. В связи с этим большой интерес представляет исследование роли в атерогенезе различных регуляторных систем организма и их отдельных медиаторов (гормонов, цитокинов, факторов роста, сигнальных систем), суммарное действие которых во многом определяет характер течения физиологических и патологических процессов у каждого человека.

Система инсулиноподобного фактора роста (ИФР) представляет собой одну из ключевых регуляторных систем организма человека. Она оказывает мощное регуляторное действие на процессы пролиферации, роста, дифференцирования различных типов клеток, модулирует клеточный метаболизм, а также уровень потенциала выживания клетки, находясь при этом в тесном взаимодействии с другими регуляторными системами на всех уровнях передачи сигнала и реализации биологических эффектов. Система ИФР включает сам ИФР, белки, связывающие ИФР и его рецепторы, определяющие внутриклеточную передачу сигнала [4].

Данные исследований, посвященных изучению влияния системы ИФР на развитие сердечно-сосудистой патологии, достаточно противоречивы. Наряду с работами, которые показали наличие связи снижения уровня ИФР-I с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [5], существуют исследования, которые выявили, что повышение активности системы ИФР приводит к ускорению развития атеросклероза [6-8].

Целью работы явилось сравнительное исследование состояния системы инсулиноподобного фактора роста у больных с ишемической болезнью сердца при ее стабильном течении и с эпизодами дестабилизации коронарного атеросклероза в виде острого коронарного синдрома в анамнезе.

Материал и методы

Обследовано 90 больных с ИБС с ангиографически подтвержденным атеросклерозом венечных артерий. Пациенты были разделены на 2 группы. В группу I вошло 50 больных с ИБС с гемодинамически значимым (перекрытие более 50 % просвета сосуда) атеросклеротическим поражением венечных артерий, без эпизодов дестабилизации заболевания в виде ОКС в анамнезе. Мужчин было 40 (80 %), женщин - 10 (20 %). Возраст больных в группе I составил 45-65 лет (в среднем (57,8±1,6) года). В группу II вошло 40 больных с ИБС с атеросклеротическим поражением венечных артерий, имевших в анамнезе подтвержденные эпизоды ОКС в виде нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без зубца Q (количество эпизодов – 1-4, в среднем - (1,9±0,6)) и находившихся в стабильном состоянии на момент обследования (давность последнего эпизода ОКС не менее 12 мес). Мужчин было 31 (77,5 %), женщин - 9 (22,5 %). Возраст больных группы II составил 44-63 года (в среднем (54,9±2,0) года). Как было указано выше, у всех больных группы I были гемодинамически значимые стенозы венечных артерий. У всех больных группы I имела место стабильная стенокардия напряжения I-III функциональных классов. В группе II гемодинамически значимые стенозы венечных артерий выявлены у 29 (72,5 %) пациентов. Стабильная стенокардия напряжения I-III функциональных классов имела место у 26 (65 %) пациентов группы II. Длительность ИБС в группе I составила 1-10 лет (в среднем (5,4±1,2) года), в группе II – 1-8 лет (в среднем (4,7±1,5) года). При этом следует отметить, что в группе II у 23 (57,5 %) пациентов эпизоды ОКС были первым, а у 14 (35 %) пациентов - единственным клиническим проявлением ИБС.

Все больные в группе I принимали базисную терапию ИБС, включавшую: антиагреганты – 44 (88 %) пациентов, b-адреноблокаторы – 38 (76 %), антагонисты кальция – 7 (14 %), нитраты пролонгированного действия – 26 (52 %), статины – 25 (50 %). Из 50 пациентов в анамнезе отмечено: гипер- и дислипидемии – у 41 (82 %) пациента, артериальная гипертензия – у 23 (46 %); курение – у 18 (36 %).

В группе II больные принимали базисную терапию ИБС, включавшую: антиагреганты – 36 (90 %) пациентов, b-адреноблокаторы – 32 (80 %), антагонисты кальция – 4 (10 %), нитраты пролонгированного действия – 12 (30 %), статины – 20 (50 %). Из 40 пациентов в анамнезе отмечено: гипер- и дислипидемии – у 32 (80 %) пациентов, артериальная гипертензия – у 20 (50 %); курение – у 12 (30 %).

Контрольная группа включала 20 лиц без ангиографических признаков коронарного атеросклероза, и по возрастно-половому составу соответствовала группам I и II. Частота таких факторов сердечно-сосудистого риска, как артериальная гипертензия и курение в контрольной группе соответствовала таковым в группах больных с ИБС (соответственно 40 и 35 %), а частота возникновения нарушений липидного обмена была несколько ниже (60 %).

Все пациенты проходили стандартное общеклиническое, лабораторное и инструментальное обследование, проводившееся по общепринятым методикам.

Содержание в крови ИФР-I, белка, связывающего ИФР 3-го типа (БСИФР-3), и C-реактивного белка (СРБ) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, проводившегося с помощью тест-систем компании “DSLabs” (США). Экспрессию рецепторов к ИФР-I 1-го типа (ИФР-1Р) на CD14+ клетках периферической крови определяли с помощью цитопроточной флюориметрии на аппарате “PAS” (“Partec”, Германия) с использованием наборов моноклональных антител к CD14 и CD221 компании “DSLabs” (США).

В исследование не включали лиц с эндокринными, онкологическими, воспалительными, инфекционными заболеваниями и другой сопутствующей патологией, способной оказать влияние на показатели состояния системы ИФР. Кроме того, для повышения достоверности оценки независимых ассоциаций показателей состояния системы ИФР непосредственно с атеросклеротическим поражением венечных артерий в исследование не включали пациентов, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, имеющих значимые отклонения структурных и функциональных показателей сердца, с некоронарогенными заболеваниями сердца и имеющих такие факторы сердечно-сосудистыми риска, как сахарный диабет и предиабетические нарушения углеводного обмена, ожирение, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний.

Забор крови для исследования проводили из периферической вены натощак с 9.00 до 10.00.

От всех обследованных было получено согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка данных выполнялись с помощью программы “Statistica 6” (“StatSoft, Inc.”, www.statsoft.com). Оценку достоверности различий проводили с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Для оценки корреляционной зависимости между показателями использовали коэффициент корреляции Спирмена. Все данные представлены в виде M±m. Различия между показателями и корреляционные зависимости считали достоверными при P<0,05.

Результаты и их обсуждение

Как видно из данных, представленных в таблице, содержание ИФР-I было существенно повышено в крови больных со стабильным течением коронарного атеросклероза. У больных с ИБС с эпизодами ОКС в анамнезе уровень ИФР-I В плазме достоверно не отличался от показателя контрольной группы и был существенно ниже по сравнению с пациентами группы I. Концентрация БСИФР-3 между группами больных достоверно не различалась и в обеих группах была понижена (на 14,4 % в группе I и на 16,2 % в группе II; P<0,05 в обоих случаях) по сравнению с контролем.

Экспрессия ИФР-1Р на моноцитах периферической крови (CD14+ клетках) у больных со стабильным течением ИБС была на 19,9 % ниже, чем в контрольной группе (P<0,05). В группе больных с эпизодами ОКС в анамнезе была выше на 37,5 %, чем таковая в контрольной группе (P<0,05). При этом доля самих клеток, экспрессирующих CD14 антиген, в обеих группах больных с ИБС был выше, чем у лиц без атеросклеротического поражения венечных артерий (P<0,05 в обоих случаях).

Уровень СРБ в крови больных с ИБС со стабильным течением и эпизодами ОКС в анамнезе был выше, чем в контрольной группе. При этом уровень СРБ у больных с ИБС с эпизодами дестабилизации в анамнезе был выше, чем в группе пациентов со стабильным течением ИБС.

Таблица Показатели состояния системы инсулиноподобного фактора роста у больных с различными вариантами течения ишемической болезни сердца

Показатель	Величина показателя в группах (M±m)
	контрольной	I	II
ИФР-I, нг/мл	140,9±6,1	168,3±12,0*	138,2±9,1°
БСИФР-3, нг/мл	3036,0±131,2	2597,7±90,4*	2546,0±86,4*
CD14+ клетки, %	4,4 ± 0,5	5,7±0,4*	5,3±0,3*
Экспрессия ИФР-1Р на CD14+ клетках, %	28,0±3,6	22,5±1,9*	38,5±2,7*°
СРБ, мкг/мл	17,8±0,6	21,2±1,4*	30,7±1,6*°

Примечания. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе; ° – в группе I (P<0,05).

Корреляционный анализ изучавшихся показателей позволил выявить следующие закономерности. В контрольной группе имела место сильная достоверная обратная корреляционная связь между возрастом и количеством клеток крови, экспрессирующих CD14 (r=-0,83, P<0,05), возрастом и концентрацией ИФР-I в сыворотке (r=-0,75, P<0,05), между экспрессией ИФР-1Р на CD14+ клетках и концентрацией СРБ в крови (r=-0,87, P<0,05). Кроме того, у здоровых лиц обнаружена обратная зависимость между уровнем ИФР-I и концентрацией в крови БСИФР-3 (r=-0,77, P<0,05). В группе больных со стабильным течением коронарного атеросклероза выявлена обратная корреляция между количеством CD14+ клеток крови и экспрессией ими ИФР-1Р (r=-0,54, P<0,05), прямая корреляция между количеством моноцитов крови и концентрацией ИФР-I в сыворотке (r=0,43, P<0,05), обратная корреляция между уровнями СРБ и БСИФР-3 в плазме крови (r=-0,43, P<0,05), прямая корреляция между уровнем в плазме крови ИФР-I и БСИФР-3 (r=0,52, P<0,05). В группе больных с ИБС с эпизодами дестабилизации в анамнезе отмечали прямую корреляцию между уровнями в плазме крови ИФР-I и БСИФР-3 (r=0,70, P<0,05) и обратная корреляционная зависимость между уровнями СРБ и ИФР-I в плазме (r=-0,73, P<0,05).

Ни в одной из групп обследованных не было выявлено корреляционных зависимостей показателей системы ИФР с показателями липидного и углеводного обменов, а также с другими стандартными лабораторными показателями.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что система ИФР оказывает существенное влияние на течение процесса атерогенеза венечных артерий. Тот факт, что повышенная активность указанной системы ассоциируется с развитием стабильного варианта атеросклеротического поражения, объясняется способностью ИФР повышать потенциал выживания клеток, составляющих интимальный и медиальный слои сосудистой стенки, и активировать их пролиферацию. То есть ответная реакция организма на повреждение сосудистой стенки, обусловленное накоплением в ней липидов с развитием специфического реактивного воспаления, в этом случае направляется преимущественно по пролиферативному пути, который, с одной стороны, способствует достаточно быстрому увеличению размера бляшки и более выраженному сужению просвета сосуда, а с другой стороны, препятствует дестабилизации бляшки, тем самым предотвращая развитие атеротромбоза с его клиническим проявлением в виде ОКС.

Что касается больных с нестабильным течением коронарного атеросклероза, здесь ситуация несколько иная. В отличие от исследователей, обнаруживших повышение риска развития сердечно-сосудистых событий при понижении уровня ИФР ниже показателя здоровых лиц [5], в настоящем исследовании указанный показатель был на уровне лиц контрольной группы. Тем не менее, полученные данные позволяют сделать вывод о том, что у больных с нестабильным течением ИБС имеет место сниженная активность системы ИФР. То есть реакция организма на имеющееся атерогенное повреждение характеризуется отсутствием адекватного повышения активности рассматриваемой митогенной системы, что в итоге реализуется в формирование рыхлых малоустойчивых структур, в высокой степени подверженных разрушению со всеми закономерными последствиями в виде формирования внутрикоронарного тромба и развития ОКС. Наличие у таких больных описанного варианта течения атерогенного процесса подтверждается также тем, что у них уровень СРБ выше, чем у пациентов со стабильным течением коронарного атеросклероза. Уровень СРБ является маркером преимущественно альтернативной составляющей воспалительной реакции. А наличие у пациентов с нестабильным течением ИБС обратной корреляции уровней СРБ и ИФР-I подтверждает то, что низкая активность системы ИФР играет роль в формировании рассматриваемого нестабильного варианта коронарного атеросклероза. По всей видимости, такой тип реагирования системы ИФР является генетически обусловленным. Хотя и косвенно в пользу этого свидетельствует тот факт, что снижение уровня БСИФР-3 – мощного функционального антагониста ИФР-I, у больных с нестабильным течением коронарного атеросклероза происходит в той же степени, что у больных со стабильным течением процесса, определяя в совокупности с отсутствием повышения уровня ИФР-I недостаточность пролиферативного ответа на повреждения. Еще одним подтверждением того, что у больных с нестабильным течением коронарного атеросклероза имеет место пониженная активность системы ИФР, является повышение у них экспрессии ИФР-1Р на CD14+ клетках периферической крови, одним из вероятных объяснений которого является реакция на недостаточное в данных условиях поступление специфического лиганда.

Выводы

1. Состояние системы инсулиноподобного фактора оказывает влияние на характер течения атеросклеротического поражения венечных артерий.
2. Повышенная активность системы инсулиноподобного фактора ассоциируется со стабильным течением ишемической болезни сердца, а отсутствие активации системы инсулиноподобного фактора у больных с атеросклерозом венечных артерий ассоциируется с предрасположенностью к дестабилизации течения заболевания в виде развития атеротромбоза и острого коронарного синдрома.

Литература

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. – М.: Триада-Х, 2000. – 411 с.
2. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 5. – С. 45-49.
3. Серцево-судинні захворювання / За ред. В.М. Коваленка та М.І. Лутая. – Київ, 2005. – С. 38-61.
4. Delafontaine P., Song Y.H., Li Y. Expression, regulation, and function of IGF-1, IGF-1R, and IGF-1 binding proteins in blood vessels // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 435-444.
5. Fischer F., Schulte H., Mohan S. et al. Associations of insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins and acid-labile subunit with coronary heart disease // Endocrinol. (Oxf). – 2004. – Vol. 61. – P. 595-602.
6. Kaplan R.C., Strickler H.D., Rohan T.E. et al. Insulin-like growth factors and coronary heart disease // Cardiol. Rev. – 2005. – Vol. 13. – P. 35-39.
7. Kawachi S., Takeda N., Sasaki A. et al. Circulating insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 are associated with early carotid atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 617-621.
8. Watanabe T., Itokawa M., Nakagawa Y. et al. Increased levels of insulin-like growth factor binding protein-3 in hypertensive patients with carotid atherosclerosis // Amer. J. Hypertension. – 2003. – Vol. 16. – P. 754-760.

Поступила 24.07.2007 г.

Insulin-like growth factor system in patients with different course of ischemic heart disease

D.I. Mitrushkin, V.F. Kubyshkin, A.V. Ushakov, A.A. Gagarina, V.I. Sadovoy, A.M. Zelikman

Comparative study of insulin-like growth factor (IGF) system in patients with stable course of coronary artery disease (CAD) versus patients with history of acute coronary syndrome (ACS) episodes has been performed. In total, 90 CAD patients were included: 50 patients with significant atherosclerosis of coronary arteries and without history of ACS and 40 patients with coronary atherosclerosis and history of ACS episodes, but stable at the moment of examination. The data obtained testify to the significant influence of IGF system on the development of coronary atherosclerosis. It has been shown that increased activity of IGF system is associated with stable course of CAD. The lack of IGF activation in patients with coronary atherosclerosis is associated with vulnerability of the lesion and its predisposition to the development of coronary atherothrombosis and ACS.